2025年3月7日，美國密歇根大學麻醉科Steve Ramirez團隊在Cell Reports發(fā)表“Erasable hippocampal neural signatures predict memory discrimination”，揭示了可擦除的海馬神經(jīng)信號預測記憶辨別。

涉及海馬的記憶需要幾天的時間才能鞏固，作者使用自由移動小鼠的鈣成像技術跟蹤了在為期10天的情景恐懼條件反射任務中的海馬動態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)了兩個在學習后出現(xiàn)并能預測記憶表現(xiàn)的神經(jīng)特征：特定情境的位置場重映射和記憶召回（僵直反應）前的協(xié)調神經(jīng)活動。為了測試這些特征是否支持記憶鞏固，在另一組小鼠學習后立即通過藥理學手段誘導失憶，發(fā)現(xiàn)茴香霉素會異常地加速細胞更替，并阻止與學習相關的重映射，同時阻斷了能夠預測與記憶相關的僵直行為的協(xié)調活動。這些效應在未處理且表現(xiàn)出較差記憶表達的小鼠中也同樣不存在。結果表明，特定情境的位置場重映射以及協(xié)調的集合活動的發(fā)展是情景記憶鞏固的基礎。

圖一 不同環(huán)境之間的海馬神經(jīng)動力學預測了記憶特異性

在雄性小鼠在背側海馬CA1區(qū)表達GCaMP6f并進行情景恐懼條件反射（CFC）任務。在訓練前兩天（即“學習前”，第-2天和第-1天），小鼠被暴露于一個開放場地（中性環(huán)境）和一個操作室（電擊環(huán)境）。在第0天（訓練日）小鼠接受了輕微的足部電擊，隨后被移回其家籠，并立即給予茴香霉素（ANI組）或生理鹽水（對照組CTRL）。作者通過測量訓練后的4小時、1天、2天和7天的記憶測試中的僵直行為來評估記憶表現(xiàn)。觀察到第1天和第2天的僵直水平存在變異性，之后將對照組小鼠分為兩組：學習者（Learners），在電擊環(huán)境中表現(xiàn)出顯著更多的僵直反應；非學習者（Non-Learners），在兩個環(huán)境中均顯示出普遍的僵直或僵直水平較低。學習者在第7天表現(xiàn)出僵直減少，表明記憶消退。ANI組的小鼠在任何時間點在兩個環(huán)境之間的僵直行為沒有差異，證實ANI損害了記憶鞏固。為了評估記憶特異性計算了一個行為辨別指數(shù)（DIbeh），負值表示在電擊環(huán)境中僵直更多。學習者在第1天和第2天的DIbeh水平低于非學習者和ANI組。在學習前，各組間沒有發(fā)現(xiàn)趨觸性的差異，表明焦慮增加不能解釋非學習者觀察到的較差記憶。對照組和ANI組在4小時時都表現(xiàn)出電擊環(huán)境下的僵直增加，因為這些小鼠在兩個環(huán)境中都以高水平僵直。作者使用微型熒光顯微鏡可視化錐體神經(jīng)元中的鈣活動。同一天不同環(huán)境間的DIneural值與跨天同一環(huán)境間的DIneural值高度相關，表明小鼠表現(xiàn)出自然的神經(jīng)辨別變異，這種變異在不同環(huán)境和時間上保持不變。作者注意到在電擊前的第-2天和第-1天，學習者的DIneural值有高于非學習者的趨勢。這并不是由于非學習者在電擊前幾天的活動率更高。最后，發(fā)現(xiàn)電擊前的僵直行為與后續(xù)在中性環(huán)境中的僵直行為相關。這些結果表明，動物先前的行為狀態(tài)（以及潛在的神經(jīng)狀態(tài)）可以影響記憶特異性。

圖二 使用ANI抑制蛋白質合成加速細胞周轉并抑制與學習相關的位置場重映射

實驗發(fā)現(xiàn)，ANI給藥在特定時間段（第-1天到4小時時段）加速了細胞更新，隨后恢復正常。進一步分析表明，活動細胞數(shù)量減少主要是由于條件反射后兩組小鼠運動減少導致，而非細胞凋亡或細胞外鈣降低。通過對自由活動大鼠的細胞外硅探針記錄，發(fā)現(xiàn)ANI給藥后長達5小時內，theta活動、theta調制的尖峰放電和尖波漣漪（SWR）活動均得以保留，說明ANI未消除神經(jīng)元活動，而是急性加速了可能與學習相關細胞的更新。通過關聯(lián)兩個時間段內所有活躍神經(jīng)元的事件速率圖評估重映射，發(fā)現(xiàn)學習者組在中性環(huán)境中跨時間段相關性低，可能表明重映射，校正旋轉后，學習者組在學習前和鞏固后位置場相關性高，但受電擊后相關性降低；非學習者組在中性環(huán)境中從第-1天到第1天相關性低，表明在電擊環(huán)境中位置場穩(wěn)定但在中性環(huán)境中重映射；ANI組在所有時間點和環(huán)境中位置場相關性高。總體而言，重映射對創(chuàng)建特定情境記憶是必要的，非學習者和ANI組中觀察到的記憶缺陷可能源于缺乏重映射或重映射不當。

圖三 協(xié)調的僵直預測性神經(jīng)活動在鞏固后出現(xiàn)

除了空間編碼外，海馬的神經(jīng)活動還能反映非空間的任務變量。因此，作者研究了僵立行為開始前后的神經(jīng)活動。在群體層面上，發(fā)現(xiàn)與ANI組相比，對照組在第1天和第2天僵立行為發(fā)生前約1秒時神經(jīng)活動出現(xiàn)了顯著的峰值，而學習者組與非學習者組之間沒有這種差異，在其他時間點，對照組與ANI組之間也沒有這種差異。接下來研究了單個細胞的活動，發(fā)現(xiàn)許多單個神經(jīng)元在僵立行為發(fā)生前后會被激活。在學習之后，與非學習者組和ANI組小鼠相比，學習者組中這些僵立行為前后具有調諧性的細胞的峰值時間提前，學習者組中約70%的細胞在僵立行為開始前就已激活。因此，將這些神經(jīng)元稱為預測僵立行為的細胞，并注意到與非學習者組和ANI組相比，它們的活動在學習者組中表現(xiàn)出更明顯的預測性。與其他組相比，學習者組中預測僵立行為的細胞從4小時測試時段到第1天回憶測試時段的調諧曲線變化較小。這表明穩(wěn)定的預測僵立行為的調諧出現(xiàn)與情境恐懼條件反射記憶的鞏固是同時發(fā)生的。在鞏固后的回憶測試時段中，作者觀察到學習者組在中性環(huán)境中也有類似的增加，但程度要小得多。從學習前到4小時回憶測試時段，以及從學習前到鞏固后的回憶測試時段，學習者組中具有協(xié)同激活的預測僵立行為的神經(jīng)元比例增加。這些結果表明，非預測僵立行為的神經(jīng)元在情境恐懼條件反射形成后其協(xié)同活動也會增加。

總的來說，記憶鞏固需要新蛋白質的合成，通過對小鼠海馬進行縱向鈣成像并在情境恐懼學習后使用藥理學阻斷蛋白質合成，展示了在自然和藥理誘導的記憶鞏固失敗期間，與學習相關的位置場重映射和僵直預測性集合激活的缺陷。

文章來源：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.115391