在新環(huán)境中進(jìn)行目標(biāo)導(dǎo)向的導(dǎo)航需要快速識別并利用重要位置。識別新的目標(biāo)位置依賴于神經(jīng)計(jì)算，這些計(jì)算能夠迅速表征位置并將位置信息與關(guān)鍵結(jié)果（如食物）聯(lián)系起來。然而，在行為相關(guān)位置觸發(fā)這些計(jì)算的機(jī)制尚不明確。

基于此，2025年4月9日美國埃默里大學(xué)和佐治亞理工學(xué)院Annabelle C. Singer研究團(tuán)隊(duì)在Nature雜志發(fā)表了“Goal-specific hippocampal inhibition gates learning”揭示了目標(biāo)特定的海馬抑制調(diào)控學(xué)習(xí)過程。

在此，作者展示了小鼠海馬CA3區(qū)的PV陽性中間神經(jīng)元在識別和利用新食物位置方面具有因果作用：目標(biāo)位置周圍的抑制活動減少會觸發(fā)表征重新激活，從而將目標(biāo)位置與食物結(jié)果綁定。當(dāng)饑餓的小鼠學(xué)習(xí)尋找食物時，CA3區(qū)的PV中間神經(jīng)元在接近目標(biāo)位置以及處于目標(biāo)位置時顯著降低了放電活動。這些抑制性活動的減少隨著小鼠的學(xué)習(xí)過程預(yù)測獎勵位置，并且在正確試驗(yàn)中表現(xiàn)得更加明顯。通過稀疏光遺傳學(xué)刺激阻止目標(biāo)相關(guān)的PV中間神經(jīng)元放電減少，會損害對目標(biāo)位置的學(xué)習(xí)能力。破壞目標(biāo)相關(guān)的PV中間神經(jīng)元活動減少還會損害食物獲取后新目標(biāo)位置的重新激活，這一過程將先前的位置與食物結(jié)果關(guān)聯(lián)起來，從而使小鼠知道稍后應(yīng)該在哪里尋找食物。這些結(jié)果揭示了目標(biāo)選擇性和目標(biāo)預(yù)測性的抑制活動減少如何促進(jìn)學(xué)習(xí)、關(guān)鍵位置的表征及其與結(jié)果的關(guān)聯(lián)。

圖一 小鼠接近已學(xué)習(xí)目標(biāo)時，中間神經(jīng)元的放電活動減少

為了研究新空間學(xué)習(xí)過程中海馬的活動，開發(fā)了一個虛擬現(xiàn)實(shí)（VR）行為范式，在受控環(huán)境中量化目標(biāo)位置的學(xué)習(xí)進(jìn)展。小鼠在一個有36個獨(dú)特墻壁圖案的環(huán)形軌道上移動，必須在三個獎勵區(qū)（RZs）舔舐以獲得獎勵，并通過設(shè)置超時和不均勻分布RZs來防止無差別舔舐和基于距離的策略使用。經(jīng)過7到14天的訓(xùn)練后，當(dāng)小鼠接近獎勵區(qū)前的預(yù)期區(qū)（AZ）時，其移動速度平均降低了29%，而舔舐頻率增加了21%，表明它們已經(jīng)學(xué)會了RZ的位置且成功執(zhí)行任務(wù)需要視覺線索。在實(shí)驗(yàn)的第一天，小鼠交替在熟悉軌道和新軌道（如軌道B或C）上導(dǎo)航，通過三天的試錯學(xué)習(xí)新的RZs。在新軌道的第一天，小鼠在新的AZ和非獎勵區(qū)（NRZ）之間沒有顯著的速度差異，但到了第二天或第三天，小鼠開始在到達(dá)RZ之前減速，顯示出它們學(xué)會了區(qū)分獎勵區(qū)域。與第一天相比，在新環(huán)境中的表現(xiàn)第三天提高了約30%，第二天提高了約20%，表明小鼠逐漸掌握了新軌道上的獎勵位置，展示了學(xué)習(xí)和記憶能力的進(jìn)步。研究假設(shè)CA3區(qū)的中間神經(jīng)元在目標(biāo)位置周圍選擇性地調(diào)節(jié)興奮性活動。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，當(dāng)動物接近并進(jìn)入重要位置時，獎勵信息會導(dǎo)致許多中間神經(jīng)元協(xié)調(diào)減少抑制活動。在熟悉的軌道上，大多數(shù)NS中間神經(jīng)元在接近三個不同的獎勵區(qū)時表現(xiàn)出顯著的目標(biāo)特異性放電率降低。平均而言，這種放電率的減少在接近熟悉RZ前幾秒開始并且持續(xù)到進(jìn)入RZ期間，放電率減少了大約15-20%。NS中間神經(jīng)元在目標(biāo)周圍的放電率減少不僅僅是由于行為變化引起的。研究還發(fā)現(xiàn)，在多種NS中間神經(jīng)元亞型中，包括籃細(xì)胞、軸突突細(xì)胞（AAC）、膽囊收縮素（CCK）細(xì)胞和雙層細(xì)胞中，都存在目標(biāo)相關(guān)的目標(biāo)特異性抑制減少現(xiàn)象。進(jìn)一步研究表明，PV中間神經(jīng)元在接近和處于RZ時也表現(xiàn)出目標(biāo)特異性的放電減少，這表明PV中間神經(jīng)元對CA3錐體細(xì)胞的直接抑制作用。此外，成功識別目標(biāo)位置之前和過程中，NS中間神經(jīng)元的放電減少程度在正確試驗(yàn)中比錯誤試驗(yàn)更高。這些結(jié)果揭示了目標(biāo)選擇性的抑制調(diào)控機(jī)制，即在接近目標(biāo)位置時抑制性活動的選擇性減少發(fā)生在錐體細(xì)胞放電增加之前，這對于學(xué)習(xí)和識別關(guān)鍵位置至關(guān)重要。

圖二 與目標(biāo)相關(guān)聯(lián)的抑制性活動減少是新目標(biāo)學(xué)習(xí)的必要條件

作者在AZ和RZ進(jìn)行的目標(biāo)刺激與在相同大小的對照非獎勵區(qū)域（NRZ）進(jìn)行的假刺激作了比較，每次刺激都在不同的新環(huán)境中進(jìn)行。由于不同基因型的小鼠表現(xiàn)不同，并且為了控制表達(dá)視蛋白和刺激PV細(xì)胞所產(chǎn)生的非特異性影響，在兩種不同環(huán)境中，對PVxAi32小鼠中目標(biāo)周圍的PV細(xì)胞刺激和遠(yuǎn)離目標(biāo)的假刺激進(jìn)行了比較。在一個新環(huán)境中小鼠接受目標(biāo)刺激，即專門在目標(biāo)區(qū)域（AZ，獎勵區(qū)域RZ的前一個區(qū)域）和RZ刺激PV神經(jīng)元。而在另一個新環(huán)境中，同樣的這些小鼠接受假刺激，也就是在遠(yuǎn)離RZ的兩個連續(xù)的對照區(qū)域中刺激PV細(xì)胞活性。當(dāng)在新環(huán)境中學(xué)習(xí)新目標(biāo)位置時，如果通過光遺傳學(xué)手段刺激PV細(xì)胞來干擾目標(biāo)相關(guān)聯(lián)的抑制性活動減少，則會顯著損害新目標(biāo)位置的學(xué)習(xí)能力。具體來說，在接受PV目標(biāo)刺激的小鼠中，盡管它們在不同天數(shù)內(nèi)對不同環(huán)境中的NRZ表現(xiàn)出正常的運(yùn)動速度和學(xué)習(xí)進(jìn)步，但在進(jìn)行目標(biāo)刺激的環(huán)境中未能有效地學(xué)習(xí)新的目標(biāo)位置。研究進(jìn)一步指出，這種學(xué)習(xí)障礙并非由直接改變運(yùn)動速度或舔舐行為引起，而是特異性地影響了目標(biāo)位置處中間神經(jīng)元放電率的減少。此外，在已經(jīng)學(xué)會的老環(huán)境中增加PV細(xì)胞的刺激，并不會影響小鼠的行為表現(xiàn)，這表明PV神經(jīng)元介導(dǎo)的抑制性減少對于學(xué)習(xí)新目標(biāo)信息是必要的，而不是檢索已存儲的目標(biāo)信息所必需的。這些結(jié)果表明，在接近和進(jìn)入目標(biāo)區(qū)域時，CA3區(qū)PV中間神經(jīng)元的抑制性活動減少對于學(xué)習(xí)新的目標(biāo)位置至關(guān)重要。這一過程有助于形成與目標(biāo)相關(guān)的中間神經(jīng)元反應(yīng)，而這些神經(jīng)元隨試驗(yàn)次數(shù)變化的放電調(diào)整對于形成本能的選擇性響應(yīng)是必要的。

圖三 在選擇任務(wù)中，目標(biāo)相關(guān)聯(lián)的中間神經(jīng)元活動減少會發(fā)生在CA1區(qū)域

在熟悉環(huán)境中的決策任務(wù)中，目標(biāo)選擇性的中間神經(jīng)元活動減少也發(fā)生在海馬CA1亞區(qū)。此外，作者發(fā)現(xiàn)NS中間神經(jīng)元活動的減少并不會對環(huán)境中其他非獎勵但明顯的特征（例如指導(dǎo)導(dǎo)航行為的線索）作出反應(yīng)。小鼠被訓(xùn)練在一個Y型迷宮中通過中央軌道臂墻上的視覺線索進(jìn)行導(dǎo)航。在大多數(shù)試驗(yàn)中，中央臂起點(diǎn)處的一個線索指示了哪一側(cè)（左或右）是獎勵位置。在部分試驗(yàn)中，當(dāng)小鼠到達(dá)特定位置并經(jīng)過短暫延遲后，會出現(xiàn)第二個視覺線索。這個被稱為“更新線索”的第二個視覺線索會出現(xiàn)在與原始線索相對的墻上，指示獎勵位置已經(jīng)切換到另一側(cè)，動物必須將其記憶中初始計(jì)劃的目標(biāo)臂更改為相反的選擇。作者發(fā)現(xiàn)，在該任務(wù)中，CA1區(qū)域的NS中間神經(jīng)元活動在接近獎勵位置以及處于獎勵位置時顯著減少。在該任務(wù)中，更新線索對動物來說是非常重要的，因?yàn)樗甘舅鼈兏淖冇?jì)劃的軌跡。然而，NS中間神經(jīng)元活動在更新線索周圍并沒有顯著減少。這些研究結(jié)果表明，在熟悉環(huán)境中執(zhí)行決策任務(wù)時，海馬CA1亞區(qū)會發(fā)生目標(biāo)選擇性的中間神經(jīng)元活動減少。重要的是，這些結(jié)果表明，CA1區(qū)域NS中間神經(jīng)元活動的減少是針對目標(biāo)位置的，而不是對環(huán)境中其他顯著特征的反應(yīng)。

總結(jié)

在特定目標(biāo)導(dǎo)向的學(xué)習(xí)過程中，海馬的抑制機(jī)制起到了關(guān)鍵的調(diào)控作用。通過精確控制和調(diào)節(jié)與目標(biāo)相關(guān)的信息處理，海馬能夠有效地管理學(xué)習(xí)過程，這對于理解空間學(xué)習(xí)和記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)具有重要意義。這項(xiàng)研究不僅增進(jìn)了我們對大腦如何處理和存儲空間信息的認(rèn)識，也為開發(fā)相關(guān)疾病的治療策略提供了新的思路和技術(shù)手段。

文章來源：https://doi.org/10.1038/s41586-025-08868-5

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