為刺激賦予效價(jià)（正或負(fù)的情感意義）以實(shí)現(xiàn)適應(yīng)性行為是一項(xiàng)關(guān)鍵功能，其中涉及腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）。然而，VTA中的效價(jià)功能并不嚴(yán)格遵循神經(jīng)遞質(zhì)的分類界限，因?yàn)樵诿糠N神經(jīng)遞質(zhì)類別中，某些神經(jīng)元會(huì)被獎(jiǎng)勵(lì)激活，而另一些則被壓力源激活。

基于此，2025年4月2日，荷蘭烏得勒支大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Frank J. Meye研究團(tuán)隊(duì)在Nature communications 雜志發(fā)表了“Distinct ventral tegmental area neuronal ensembles are indispensable for reward driven approach and stress-driven avoidance behaviors”，揭示了腹側(cè)被蓋區(qū)的不同神經(jīng)元集合對(duì)獎(jiǎng)勵(lì)驅(qū)動(dòng)的趨近行為和壓力驅(qū)動(dòng)的回避行為至關(guān)重要。

在本研究中，作者在雄性小鼠中鑒定了與獎(jiǎng)勵(lì)和壓力共激活的VTA神經(jīng)元集合，并探究了它們?cè)谶m應(yīng)性行為中的作用。作者發(fā)現(xiàn)，具有相反效價(jià)的刺激（如阿片類藥物與急性社會(huì)壓力）會(huì)招募兩個(gè)不同的VTA神經(jīng)元集合。這兩個(gè)集合在隨后的行為中仍優(yōu)先被與其效價(jià)一致的刺激激活。刺激VTA的壓力相關(guān)或獎(jiǎng)勵(lì)相關(guān)神經(jīng)元集合分別引發(fā)厭惡或強(qiáng)化效果。外部效價(jià)刺激完全依賴于這些小而離散的VTA神經(jīng)元集合的活動(dòng)，才能引發(fā)趨近或回避的行為結(jié)果。總體而言，該研究鑒定了分別編碼正效價(jià)和負(fù)效價(jià)的VTA神經(jīng)元集合，并證明了它們?cè)谶m應(yīng)性行為中的不可或缺性。

圖一 具有相反效價(jià)的刺激對(duì)趨近/回避行為領(lǐng)域有不同的影響

為了探究VTA中對(duì)獎(jiǎng)勵(lì)或厭惡刺激作出反應(yīng)的神經(jīng)元集合，作者首先設(shè)計(jì)了兩種對(duì)比性體驗(yàn)，測(cè)試了單次注射DAMGO（一種選擇性μ阿片受體激動(dòng)劑）或急性社會(huì)壓力是否會(huì)對(duì)效價(jià)、焦慮和進(jìn)食行為測(cè)試產(chǎn)生相反的影響。作者使用C57BL/6J小鼠進(jìn)行單次暴露位置偏好（或回避）范式，在第1天，隨機(jī)將小鼠置于兩個(gè)隔間中的一個(gè)，并在接受腹腔注射DAMGO（或?qū)φ杖軇┖蠓湃胫付ǜ糸g。第2天，小鼠在接受溶劑（或DAMGO）注射后被置于另一個(gè)隔間。第3天評(píng)估了小鼠在自由探索時(shí)對(duì)隔間的偏好得分。結(jié)果顯示，小鼠更傾向于待在與DAMGO注射相關(guān)的隔間中。小鼠在一個(gè)隔間中暴露于攻擊性強(qiáng)的CD1小鼠（社會(huì)壓力源），或在沒有其他小鼠的情況下待在隔間中。這些體驗(yàn)在第1天和第2天之間進(jìn)行了隨機(jī)平衡。結(jié)果表明，在第3天，小鼠避免進(jìn)入與其社會(huì)壓力體驗(yàn)相關(guān)的隔間。接下來，作者評(píng)估了DAMGO和急性社會(huì)壓力是否會(huì)在曠場(chǎng)（OF）測(cè)試中引發(fā)相反的焦慮樣行為。與接受溶劑的小鼠相比，接受DAMGO注射的小鼠在曠場(chǎng)中心區(qū)域停留的時(shí)間顯著增加，這表明DAMGO注射誘導(dǎo)了抗焦慮表型。與對(duì)照組相比，經(jīng)歷急性社會(huì)壓力的小鼠在曠場(chǎng)中心區(qū)域停留的時(shí)間顯著減少，表明急性社會(huì)壓力誘導(dǎo)了促焦慮表型。此外，社會(huì)壓力還導(dǎo)致整體運(yùn)動(dòng)能力下降以及靜止時(shí)間增加。最后，作者研究了這些體驗(yàn)是否會(huì)立即改變對(duì)可口食物的攝入，小鼠在接受DAMGO注射或暴露于社會(huì)壓力后，被放置在一個(gè)新籠子中，同時(shí)提供普通飼料顆粒和可口食物（脂肪）。隨后監(jiān)測(cè)了它們的食物選擇和攝入量。結(jié)果顯示，無論是DAMGO還是社會(huì)壓力均未改變普通飼料的攝入量，DAMGO顯著增加了脂肪的攝入量。相反，經(jīng)歷急性社會(huì)壓力的小鼠在壓力后的第一個(gè)小時(shí)內(nèi)攝入的脂肪顯著減少。這些數(shù)據(jù)表明，DAMGO的注射和急性社會(huì)壓力暴露是兩種具有相反效應(yīng)的體驗(yàn)，分別影響效價(jià)、焦慮水平和食物攝入。

圖二 相反效價(jià)的刺激激活VTA中不同的神經(jīng)元集合

作者的研究基于Fos的重新激活研究表明，具有相同效價(jià)的刺激優(yōu)先招募兩個(gè)不同的VTA神經(jīng)元集合。接下來使用動(dòng)態(tài)測(cè)量方法評(píng)估了VTADAMGO集合是否會(huì)被另一種獎(jiǎng)勵(lì)特異性地（優(yōu)先）急性激活，以及VTASTRESS集合是否會(huì)被另一種厭惡刺激特異性地激活。在TRAP2小鼠VTA中注射AAVFLEXjGCaMP8s，并在其上方植入光纖。經(jīng)過恢復(fù)期后，小鼠接受DAMGO注射或社會(huì)壓力處理，隨后注射4羥基他莫昔芬以驅(qū)動(dòng)VTADAMGO或VTASTRESS集合中jGCaMP8s的特異性表達(dá)。將小鼠置于一個(gè)裝置中，在五個(gè)端口中有一個(gè)裝有脂肪（其余四個(gè)為空），每個(gè)端口配備紅外光束檢測(cè)進(jìn)入情況。記錄小鼠進(jìn)入含有獎(jiǎng)勵(lì)端口的時(shí)間，并同時(shí)測(cè)量VTA集合的GCaMP8s反應(yīng)。結(jié)果顯示，VTADAMGO神經(jīng)元在與脂肪端口互動(dòng)時(shí)顯示出鈣瞬變。相反，VTASTRESS神經(jīng)元在與脂肪互動(dòng)時(shí)未顯示出鈣活動(dòng)變化，表明這兩個(gè)集合在編碼這種獎(jiǎng)勵(lì)性刺激方面存在差異。重要的是，鼻觸不含脂肪的空端口不會(huì)引起VTADAMGO集合的鈣反應(yīng)。VTASTRESS集合在足部電擊時(shí)被強(qiáng)烈激活，雖然VTADAMGO集合也對(duì)足部電擊表現(xiàn)出一定的反應(yīng)性，其響應(yīng)強(qiáng)度明顯低于VTASTRESS集合。總體而言，VTADAMGO神經(jīng)元不僅在DAMGO條件下活躍，在與另一種正效價(jià)刺激（自然的食物獎(jiǎng)勵(lì)）互動(dòng)時(shí)也表現(xiàn)出活動(dòng)。VTASTRESS神經(jīng)元不僅對(duì)社會(huì)壓力敏感，在面對(duì)另一種負(fù)效價(jià)刺激（如足部電擊）時(shí)也表現(xiàn)出強(qiáng)烈的反應(yīng)性。這些發(fā)現(xiàn)表明，VTA中的特定神經(jīng)元集合能夠特異性地對(duì)正負(fù)效價(jià)的刺激作出反應(yīng)，這對(duì)于理解大腦如何區(qū)分和響應(yīng)不同情感效價(jià)的信息至關(guān)重要。

圖三 刺激VTADAMGO和VTASTRESS神經(jīng)元集合驅(qū)動(dòng)一致的趨近/回避行為

接下來，作者探究了特異性刺激VTA的VTADAMGO和VTASTRESS神經(jīng)元群體能否重現(xiàn)動(dòng)物在全身性DAMGO處理或社交應(yīng)激后出現(xiàn)的情感效價(jià)、焦慮及進(jìn)食表型。向TRAP2小鼠的VTA雙側(cè)注射Cre依賴性hM3Dq或?qū)φ詹《荆S后讓小鼠接受DAMGO注射或急性社交應(yīng)激，再注射4-OHT使相關(guān)蛋白表達(dá)。作者先用條件性位置偏愛/回避范式（CPP/CPA）評(píng)估群體激活的情感效價(jià)。預(yù)測(cè)試后，小鼠在CPP裝置中條件化訓(xùn)練3天，測(cè)試日自由活動(dòng)。結(jié)果顯示，小鼠偏愛與VTADAMGO激活關(guān)聯(lián)的隔間，回避與VTASTRESS激活關(guān)聯(lián)的隔間，對(duì)照小鼠無偏愛。接著，在曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中評(píng)估焦慮水平，VTADAMGO激活抗焦慮，VTASTRESS激活增加焦慮，且運(yùn)動(dòng)參數(shù)無影響。在美味食物選擇范式中研究獎(jiǎng)賞進(jìn)食。對(duì)照小鼠用c21不影響進(jìn)食，VTADAMGO激活不影響脂肪攝入，VTASTRESS激活減少脂肪攝入。為探究?jī)扇后w在編碼情感效價(jià)中的作用，采用顱內(nèi)自我刺激（ICSS）任務(wù)。給小鼠注射相關(guān)病毒并植入光纖，恢復(fù)期后處理并注射4-OHT表達(dá)光敏感蛋白。結(jié)果顯示，VTADAMGO小鼠鼻觸活動(dòng)孔更多，小鼠不主動(dòng)尋求VTASTRESS刺激。改變刺激條件后，VTASTRESS小鼠更多鼻觸活動(dòng)孔暫停刺激，VTADAMGO小鼠無此情況。綜上，VTADAMGO激活模擬了DAMGO給藥的獎(jiǎng)賞和抗焦慮特性，但不改變食物獎(jiǎng)賞攝入；VTASTRESS刺激重現(xiàn)了急性社交應(yīng)激的效應(yīng)，包括厭惡、焦慮和食欲減退，表明VTA神經(jīng)元群體能協(xié)調(diào)相反的行為模式。

總結(jié)

研究結(jié)果表明，VTADAMGO 和 VTASTRESS 神經(jīng)元集合是大致獨(dú)立的神經(jīng)元群體。盡管它們?cè)谏窠?jīng)遞質(zhì)（以及解剖結(jié)構(gòu)）層面上表現(xiàn)出相似性，但它們?cè)谮吔突乇苄袨橹芯哂型耆喾吹膬糇饔谩４送猓M管這些神經(jīng)元集合數(shù)量較少，但它們是響應(yīng)強(qiáng)效外部刺激、引發(fā)整體效應(yīng)的特定趨近和回避行為中不可或缺的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。針對(duì)這些小規(guī)模神經(jīng)元集合的研究可能為開發(fā)更有效的干預(yù)措施提供啟示，從而幫助治療那些效價(jià)處理過程受到干擾的疾病。

文章來源：https://www.nature.com/articles/s41467-025-58384-3

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