基于時間間隔的多巴胺信號傳遞是強化學習的基礎，它傾向于支持那些能驅動具有積極結果的行為的神經活動模式。在紋狀體中，多巴胺激活五種多巴胺受體（D1R-D5R），這些受體在紋狀體神經元中的表達存在差異。然而，特定多巴胺受體在強化過程中的作用尚不清楚。

2025年3月5日，美國加州大學伯克利分校Nuria Vendrell-Llopis及其團隊在Neuron上發表題為《Dopamine D1 receptor activation in the striatum is sufficient to drive reinforcement of anteceding cortical patterns》的論文，簡而言之，Vendrell Llopis 等人表明，在學習過程中，多巴胺的釋放會增強神經元的活動。在特定紋狀體細胞中定時光遺傳激活特定的多巴胺受體，足以強化投射到該區域的皮質神經元的活動模式。

將D1R表達的紋狀體神經元中的D1R光激活與皮質神經記錄相結合

作者將兩種腺相關病毒（AAV）注入D1-Cre小鼠的背內側紋狀體。第一種病毒（pAAV-CAG-DIO-M-P2A-mScarlet）在D1表達神經元中選擇性表達M蛋白，第二種逆行性病毒（pGP-AAVrg-syn-jGCaMP8s-WPRE）被皮質-紋狀體投射神經元攝取，在運動皮層L5層表達鈣指示劑GCaMP8s。在諸如跑步和梳理毛發等行為過程中，作者通過顱窗觀察 L5 層皮質神經元的活動，同時進行細胞類型和受體靶向的光遺傳學操作。作者先前的研究表明，在背側紋狀體神經元中通過 MP-D1ago12 對 D1R 進行光激活可促進在曠場中的運動，其機制是增加運動啟動的頻率。在當前的實驗設置中，作者觀察到了類似的效果，即在進行雙光子皮質成像時，將小鼠頭部固定并使其在球形跑步機上運動。

D1R 激活促進了皮質神經模式的重現

作者使用一維神經光標直接監控四個神經元的綜合活動，該光標與聽覺反饋配對。當光標超過預設閾值（T1）時，標志著預期神經模式的成功出現。在脫水狀態下，小鼠達到T1目標時會獲得水獎勵，這種獎勵強化了與T1相關的神經活動模式的重現。在后續實驗中，水獎勵被替換為對腹側被蓋區（VTA）多巴胺能神經元的光遺傳刺激。結果顯示，VTA多巴胺能神經元的光刺激同樣增加了皮層活動模式的重現頻率，表明多巴胺釋放介導了強化皮層神經元活動模式的神經信號傳遞。這一發現揭示了多巴胺在強化學習中的關鍵作用。

紋狀體 D1 受體對皮質活動模式強化作用的時間依賴性

作者的研究表明，在背內側紋狀體神經元中激活D1R足以促使運動皮層L5錐體細胞的活動模式重現。為了理解這一過程，作者研究了神經元重現活動模式對T1皮層活動模式發生時間間隔的依賴性。結果顯示，當D1R激活與T1活動模式同步時，T1成功率顯著增加，而在延遲或隨機條件下則無顯著變化，表明D1R激活必須與皮層活動模式精確耦合才能強化該模式。

作者提出假設，D1R激活會促進在激活前處于活躍狀態的皮質神經元的復發。為了驗證這一假設，作者測量了SOT方差，該指標用于量化神經元之間共享活動的比例。結果顯示，在達到T1時，直接控制神經元的SOT顯著高于基線，表明神經元活動更加協調。在D1R激活與T1同步的條件下，SOT進一步增加，特別是在直接控制神經元中。然而，在延遲和隨機條件下，D1R激活時直接控制神經元并未表現出協同活動，這可能是這些神經模式缺乏重現的原因。這些發現揭示了D1R激活時機對皮層活動模式重現的關鍵作用。

D1受體與皮質活動的時程關聯促進了神經再生

作者假設D1R的激活會特異性促進先前活躍的皮質神經元再生。為驗證這一點，作者分析了神經元激活的可能性和強度如何受D1R激活時間的影響。在神經修復學習任務期間，目標達成條件為E2-E1＞T1，其中E1和E2分別代表兩個神經元集合的綜合活動。作者將神經元激活事件定義為活動水平高于平均兩個標準差（Z分數＞2）的時刻，并測量D1R激活與前一個神經事件的時間間隔（t）對神經元再激活的影響。結果顯示，D1R激活與神經元活動的延遲越短，神經元再激活的時間間隔越短、頻率越高、幅度越大。

為進一步排除直接控制神經元的影響，作者聚焦于D1R激活與目標達成同步的實驗條件，分別分析了直接和間接控制神經元在D1R激活前0.5秒內的再激活情況。結果顯示，D1R激活增加了E2神經元和間接控制神經元的再激活頻率和幅度，并縮短了再激活時間。隨著D1R激活與神經元活動配對次數的增加，再激活的時間和頻率影響更顯著，但對E2神經元的幅度影響不明顯。盡管E2神經元與D1R激活的配對次數較多，間接控制神經元也表現出相似趨勢。

綜上，D1R激活促進了先前活躍的皮質-紋狀體投射神經元的再激活，且這種效應隨協同活動事件數量的增加而增強。通過將D1R激活與特定神經元集合的活動時間耦合，選擇性增強了該集合的再激活。

總結

通過使用針對D1R的細胞特異性光激動劑，作者發現，在背內側紋狀體中激活表達D1的神經元足以強化小鼠運動皮層第5層皮質-紋狀體神經元的特定神經放電模式。這種強化效應具有累積性和時間依賴性，當D1R激活緊隨選定的神經模式并在短暫時間間隔內發生時，效果最為顯著。研究結果表明，紋狀體神經元中D1R的激活能夠選擇性地強化皮質活動模式，而不依賴于行為結果或外部獎勵。這一發現為理解學習、記憶和決策等認知功能的基本機制提供了重要依據。

強化是學習的關鍵，而多巴胺對于強化學習至關重要，因為它能傳遞動作與后果之間的關系信號。作者的研究表明，在背側紋狀體神經元（其中包括 D1 中型棘狀投射神經元）中進行精確的單側激活 D1R 即可促進皮層中時間配對的活躍神經模式的強化，而無需任何其他強化信號的刺激。

研究展望

作者的研究確立了紋狀體中 D1R 的激活與皮質神經模式強化之間的因果關系。紋狀體中 D1R 的激活不僅與皮質神經模式的強化存在相關性，而且足以強化在 D1R 激活之前立即出現的神經模式。這種強化機制可能有助于認知功能，如學習、記憶和決策制定，對與多巴胺相關的神經退行性疾病和精神疾病的認知效應具有啟示意義，并可能為神經修復術的優化開辟新的途徑。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.12.013