2024年12日9日，日本理化學研究所腦科學中心ThomasJ.McHugh團隊在Nature communications發表“Multi-regional control of amygdalar dynamics reliably reflects fear memory age”，揭示了記憶隨時間變化的神經基礎，這項研究加深了對記憶如何隨時間變化以及不同腦區如何協作處理不同類型記憶的理解。

基底外側杏仁核（BLA）對于恐懼記憶的編碼和表達至關重要，然而，大腦中分布式環路如何動態影響該區域的神經活動以促進不同時效恐懼記憶的表達，這一點仍有待探索。通過對雄性小鼠進行縱向多腦區電生理記錄發現，遠程情境恐懼記憶的提取伴隨著較弱但更具節律性的BLAγ活動，這種活動被海馬CA1區和前扣帶回皮質（ACC）的theta振蕩遠程夾帶。利用從這三個區域提取的振蕩特征以及利用原始局部場電位進行的Transformer計算建模，主要基于BLAγ和CA1theta準確地將遠期記憶與近期記憶提取區分開。這些結果以無偏差的方式表明，BLA活動的多區域控制是記憶時效依賴性提取機制的可靠神經特征。通過研究大腦多個區域如何共同調控BLA的神經活動模式，可以準確地判斷恐懼記憶的新舊程度。

圖一 在最近記憶回憶期間，BLA的活動增強

為了探究基BLA中的神經活動及其與不同記憶時效相關的遠端區域的夾帶作用，在自由活動的小鼠體內植入了一個微驅動器，其電極靶向BLA、海馬CA1區和ACC。小鼠術后恢復后，被置于恐懼條件化箱中，并在基線階段記錄神經活動。不久之后，小鼠在同一箱內接受電擊恐懼條件化訓練，從而形成持久的情境恐懼記憶。在條件化訓練后的1天（近期回憶）和25 - 27天（遠期回憶），小鼠被放回同一箱內，在記錄神經活動的同時，通過僵直水平評估記憶。已有研究表明，跨區域的振蕩神經活動和同步性，特別是在theta和γ頻率范圍，在認知行為的各個方面起著關鍵作用。為了探究近期和遠期回憶期間BLA中的潛在活動差異，檢測了兩次回憶階段BLA中局部場電位（LFP）的振蕩功率（功率譜密度；PSD）。BLA功率的時間進程在慢γ范圍（30 - 50Hz）呈現間歇性的瞬時峰值，特別是在僵直開始前不久的非僵直期間。與此一致，在所有階段的非僵直期間，動物間平均BLA功率在該頻率范圍顯示出明顯的峰值。此外，在僵直期間也觀察到了類似的峰值。在非僵直期間，近期回憶階段的慢γ功率與基線和遠期回憶階段相比顯著更高，這表明增強的慢γ活動與學習后過程特定相關且僅在這個早期時間點選擇性出現。即使排除運動的影響，近期回憶階段慢γ功率的增加仍然明顯，這表明它不是由運動活動差異引起的。同樣，在僵直期間，近期回憶階段的慢γ功率也比遠期回憶階段更高，這表明它參與了恐懼表達本身。相比之下，在非僵直和僵直期間的theta頻率（6 - 12Hz）活動在各階段均保持不變，這表明慢γ范圍變化的特異性。這些結果表明，BLA中增強的慢γ活動與近期時間點特有的回憶機制相關，可能反映了近期回憶期間BLA中神經元群體的活動變化。

圖二 在遠程回憶過程中，BLA區域的活動被theta節律同步

在遠期回憶過程中，多個區域的theta活動對BLAγ活動的夾帶作用增強。已知γ活動的幅度會受不同區域theta振蕩相位的調節，而且這種theta-γ相位-幅度耦合（PAC）在與恐懼記憶相關的BLA中也已被觀察到。為了檢驗近期回憶期間γ活動的增加是否與theta -γ耦合的改變有關，計算了近期和遠期記憶回憶期間BLA中局部場電位的PAC。通過調制指數來量化的PAC強度，在非僵直期的theta相位和慢γ幅度之間是最大的，這表明在這些時段內，theta到慢γ的耦合占主導地位。相反，在僵直期，相位-幅度耦合的峰值轉移到了2 - 6Hz范圍，這意味著在非僵直期和僵直期，跨頻耦合控制BLA慢γ有著不同的模式。接著研究了不同階段中theta到慢γ調制的變化情況。與慢γ活動的功率變化類似，在非僵直期，從基線階段到近期回憶階段，theta到慢γ的PAC有所增加。然而，盡管慢γ功率總體上有所下降，但在遠期回憶期間，theta到慢γ的PAC卻出現了更為明顯的大幅增加。這些結果表明，γ活動相對于theta的時間關系，而非其強度，或許最能反映遠期回憶過程。在僵直期，從近期回憶到遠期回憶階段，theta到慢γ的PAC以及2 - 6Hz到慢γ的PAC并未增加。在非僵直期暴露于回憶線索時，BLAγ受theta夾帶的相位控制（而非在僵直期本身），或許可以區分遠期回憶和近期回憶，這與之前在非僵直期特別觀察到的遠期回憶期間海馬CA1區和ACC之間theta同步性增強的情況一致。為了探究CA1區和ACC中的theta活動如何與BLAγ活動相聯系，檢測了CA1區相位與BLA幅度之間以及ACC相位與BLA幅度之間的跨頻耦合情況。與BLA內部的調制情況類似，這兩個區域對的PAC在非僵直期于theta相位和慢γ幅度處達到峰值，在僵直期則在2 - 6Hz相位和慢γ幅度處達到峰值，這意味著區域內和跨區域有著相同的調制模式。同樣地，在非僵直期，對于這兩個區域對而言，遠期回憶階段的theta到慢γ的PAC比近期回憶階段更高，而且這同樣不受運動的影響。相反，在遠期回憶階段的僵直期，無論是theta還是2-6Hz到慢γ的PAC都沒有增加。這些數據表明，遠期回憶可能受到BLAγ活動的多區域相位控制的支持，而近期回憶更好地反映在γ強度上，且不受遠端控制的影響，由BLAγ活動介導的回憶機制存在差異。

圖三 BLA活動強度及其多區域theta相位控制對近期和遠期回憶中僵直發作的預測存在差異

為了探究BLAγ活動變化的時間及其跨頻調制與記憶回憶發生時間之間的關聯，圍繞僵直發作時刻對這些局部場電位指標進行了分析。BLA中的慢γ功率僅在近期回憶階段，在僵直發作前2秒的窗口內呈現出局部峰值，且該峰值顯著高于所有非僵直時段的慢γ功率平均值。另一方面，就BLA中的theta到PAC而言，在近期回憶和遠期回憶階段其在僵直發作前2秒的窗口內均呈現出顯著高于非僵直期平均值的局部峰值，然而，由海馬CA1區和ACC的theta對BLA慢γ的PAC僅在遠期回憶階段，在同一窗口內呈現出顯著的局部峰值。這些結果表明，BLAγ及其跨區域的theta相位控制分別在近期回憶和遠期回憶的短時間尺度上預測僵直發作，即這些局部場電位現象在每個記憶時效階段都與回憶過程本身相關聯。

綜上所述，本研究提供了對BLA及其相關遠端區域中可靠的神經活動模式的更全面理解，這些模式特征化了恐懼記憶的年齡。多區域振蕩動力學被確定為區分近期記憶與遠期記憶的主要特征，尤其是通過一個非特征偏倚的Transformer模型揭示了這些特征。該模型展示了分散在不同腦區中的記憶年齡的編碼模式。

文章來源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-54273-3

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