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2020年諾貝爾獎的頭炮早已打響——生理學或醫學獎頒給了哈維·阿爾特 (Harvey J. Alter)、邁克爾·霍頓 (Michael Houghton)、以及查爾斯·賴斯 (Charles M. Rice)，以表彰他們在發現丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus，HCV）過程中做出的卓越貢獻。2020年諾貝爾生理學或醫學獎得主 | 諾貝爾獎官網

也許是受到今年特殊情況（新冠疫情）的影響，2020年諾貝爾生理學或醫學獎并不像多數科學媒體預測的那樣，頒給免疫學或細胞生物學等領域；而是將目光投向了另一種 RNA 病毒——丙型肝炎病毒（HCV）。

關于 HCV 的發現歷程，以及三位優秀學者與之相關的成就，在公眾號“知識分子”的一文中已經講述得相當詳盡。

3位學者在 HCV 發現中做出的貢獻，依次是Alter發現了輸血中的未知新病毒、Houghton分離得到病毒的基因組以及Rice證明了丙肝病毒可以導致肝炎 | 諾貝爾獎官網

也正如諾貝爾官網對于該獎項的描述一樣，HCV 的發現也是人類在與病毒疾病抗爭歷史上里程碑式的成就。正是對 HCV 的發現和了解，才能夠推出診斷試劑，進而在全球范圍內消除輸血后肝炎傳染；以及使得隨后針對 HCV 抗病毒藥物研發的成功成為可能。

和其“兄弟”病毒——甲肝病毒、乙肝病毒不同，丙型肝炎（丙肝）病毒的變異能力更加突出，進而導致如今仍未出現成功的丙肝疫苗。

但在2020年，也就是今年，世界衛生組織（WHO）在世界肝炎日給出了一個充滿希冀的主題——“沒有肝炎的未來”。

2020年世界肝炎日主題 | 世界衛生組織官網

陷入“疫苗”僵局的丙肝

在中國，丙肝受重視的程度可能不如乙肝。但自1989年被首次發現以來，HCV 在世界范圍內一直如同“瘟神”一般，奪取無數人的生命。基于丙肝的流行狀況分析，HCV 的全球感染率約為1%，意味著7100萬左右的人群感染有 HCV。

電子顯微鏡下的丙肝病毒，直徑只有50nm，卻造成了巨大的傷害 | 洛克菲勒大學丙肝研究中心

正如病名描述的那樣，HCV 會對肝臟造成急性或慢性感染，其嚴重程度從僅數周的輕微癥狀到終身嚴重疾病都有可能。不僅如此，慢性丙肝患者還容易發展成為肝硬化或原發性肝癌；據 WHO 估計，2016年約有39.9萬人因此喪生。尤其是在美國，丙肝致死人數甚至超過艾滋病等60多種傳染病的總和。

HCV 主要通過血液傳播或母嬰傳播，因此相比于會經由空氣傳播的新冠病毒而言，檢測、診斷、并切斷傳播途徑要容易一些。但對于公共衛生和醫療資源匱乏的地區，要想做到這些也并非易事。

丙肝病毒多樣的傳播途徑 | 美國CDC

如果有疫苗給予人們對 HCV 的免疫力的話，局面可能會大相徑庭。

但事實上，從 HCV 被發現開始，科學家們就開始致力于相關疫苗的研制，但至今仍未成功。HCV 基因變異程度高、難以大規模培養、動物感染模型缺乏等特點，讓其疫苗研發工作困難重重：

“

基因變異程度高：HCV 有8種基因型、67種基因亞型，其間核苷酸差異高達30~35%，且其復制過程中容易出現大量突變；

大規模培養難度大：難以通過體外細胞培養分離 HCV，更別說量產也得到滅活/減毒疫苗原料（直到1999年才得以實現 HCV 在體外的穩定復制）；

逃脫宿主適應性免疫反應：HCV可以通過引發非中和抗體應答等多種策略破壞宿主免疫系統原有的效率；

動物感染模型缺乏：HCV 僅感染人類和黑猩猩，但如今的實驗動物倫理禁止使用黑猩猩開展實驗，故丙肝疫苗研發缺乏可用的實驗動物模型；

……

”

得益于對 HCV 更加深刻的了解和各種新型疫苗技術的出現，丙肝疫苗的研發工作重新煥發生機。重組腺病毒載體疫苗、DNA疫苗、多肽疫苗等多種類型的疫苗也都在實驗室研究或臨床試驗的過程中。但遺憾的是，目前還未出現能夠稱得上“OK”的丙肝疫苗。

各種技術類型的丙肝疫苗研發情況，可以看到雖然均有不錯的進展，但都未能抵達實現的終點

| Naderi et al. 2014

另一方面，療效驚人的丙肝特效藥似乎讓疫苗略顯“雞肋”，也讓不少企業打消了投入研制疫苗的想法。

接近完美的丙肝特效藥

盡管 HCV 有不少令科學家頭疼的特點，但它也有“弱點，或者說——“突破口”。

作為 HCV 感染的主要器官，肝臟通過口服的形式就可以給藥治療；且在感染過程中，HCV 通常不會進入細胞核，而只是存在于細胞質當中。這意味著，讓丙肝患者完全消除 HCV 是可能的。

從上個世紀90年代使用干擾素α（IFN-α，一種抗病毒蛋白）治療開始，人類在與 HCV 的這場斗爭中有了回應。遺憾的是，IFN-α 雖然能夠治愈丙肝患者，同時也會留下不少后遺癥和容易復發的隱患。

21世紀初，HCV 在體外細胞中穩定復制的實現、以及 HCV 完整感染周期的揭曉，讓丙肝藥物的研發進入快車道。

丙肝病毒的侵入過程，通過對具體過程的了解就可以針對性研發打斷其復制入侵的新藥

| Tellinghuisen T L, et al.

以 HCV 的非結構蛋白作為靶點的藥物先后出現，并取得不錯的療效。針對 NS3 蛋白的BILN 2061、針對 NS5B 的索非布韋（sofosbuvir）、針對 NS5A 的達卡他韋（daclatasvir）等藥物陸續登場亮相，最終使丙肝的治愈率達到95~100%。

有了這些特效藥，2030年消滅肝炎的目標是否能實現呢？

答案依舊是模糊的、難以確定的。以丙肝為例，要想利用這些藥物治療、控制、清除人類群體中的 HCV，就需要進行大規模的診斷篩查，找出那些隱藏的慢性丙肝患者；并降低藥物原本高昂的價格、或提供補助。但要實現以上目標并不容易，尤其是在一些發展中國家和不發達地區。

以美國為例，根據2013-2016年數據，每年有240萬人患有丙肝，但只有一半人知道自己有丙肝，更不用說其他發展中國家了 | 美國CDC

同理，其他類型肝炎的疫苗接種、診斷治療等問題也需要巨大的投入才能完成。那么回到標題給出的問題——沒有疫苗的丙肝，在2030年能夠消失嗎？

目前已有的數據并不能給出確定的答案，但筆者認為是能夠實現的。在 WHO 的帶領下，不少國家和地區已經展現出完成該目標的決心；且針對容易變異的 HCV，類似流感病毒的多價疫苗也有可能在未來10年獲得成功。

同為 RNA 病毒的新冠呢？

關于肝炎病毒，人類可能逐漸占得上風。可在新冠病毒（SARS-CoV-2）、艾滋病（HIV）等其它RNA病毒面前，人類依舊有些捉襟見肘。早在今年8月，聯合國就發表過類似 “目前對抗新冠肺炎沒有確定的特效藥，也可能永遠都不會有” 的觀點。

biokiwi 在此前的文章中簡單解釋過，關于新藥研發背后嚴謹但復雜的過程；而同為醫療產品的疫苗也一樣。

當然，這并不代表毫無希望。只不過在等待希望，或者萬一希望落空的時候，檢測、隔離、以及盡可能的治療等公共衛生和疾病控制手段是更有效率的方式；而中國在這方面可以算得上是優秀的典范了。

檢測、隔離并治療新冠肺炎患者、追蹤并隔離其密切接觸者，告知、授權和傾聽社區建議。而對于公眾來說，社交距離、佩戴口罩、經常洗手以及安全地咳嗽等方式，可以有效地避免疾病傳播，幫助疫情的控制和緩解。

—— WHO

而且回顧從2019年年底新冠病毒出現至今，不到一年的時間，多種技術路線的疫苗和藥物都已進入臨床試驗階段，這正是生命科學和醫學的進步帶來的，讓人類面對未知的疾病不至于束手無策。

疫苗、藥物、隔離，最終總有一種或幾種策略能夠幫助人類克服新冠這個難關。

參考資料

Duncan JD, Urbanowicz RA, Tarr AW, Ball JK. Hepatitis C Virus Vaccine: Challenges and Prospects. Vaccines (Basel). 2020;8(1):90. Published 2020 Feb 17.

Naderi M, Gholipour N, Zolfaghari MR, Moradi Binabaj M, Yegane Moghadam A, Motalleb G. Hepatitis C virus and vaccine development. Int J Mol Cell Med. 2014;3(4):207-215.

Hepatitis C, World Heath Organization. 27 July 2020.

"Hepatitis C Questions and Answers for the Public | CDC". 10 September 2019.

Lombardi A, Mondelli MU (March 2019). "Hepatitis C: Is eradication possible?". Liver International. 39 (3): 416–426.

李晨陽. 諾獎得主都沒做出的丙肝疫苗，難在哪兒？中國科學報. 2020, 1006.

Vilarinho S, Lifton RP. Pioneering a Global Cure for Chronic Hepatitis C Virus Infection. Cell, 2016, 167(1):12-15.

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