原創 柳葉刀 柳葉刀TheLancet

“從艾滋病毒流行的早期開始，血液惡性腫瘤就一直是該病毒引起的疾病的一個明確特征。《柳葉刀-艾滋病》（The Lancet HIV） 和《柳葉刀-血液病學》（The Lancet Haematology）聯合發布“艾滋病相關血液學惡性腫瘤”專輯，該專輯包含血液學癌癥的研究，為如何治愈艾滋病毒提供了見解。8月13日，柳葉刀針對該專輯舉辦網絡研討會。《柳葉刀-艾滋病》（The Lancet HIV）主編Peter Hayward與專輯作者共同介紹和探討了與艾滋病相關的惡性血液腫瘤話題。”

自從1982年第一份活檢報告證實了生活在美國加利福尼亞州洛杉磯和橘子郡的既往健康同性戀男性中的卡波西肉瘤以來，癌癥和HIV之間就有著千絲萬縷的聯系[1]。這些病例一度讓人們對后期正式定義為艾滋病（AIDS）的疾病頗為擔憂。報告推測說：“目前存在一個與此項報道的觀察結果相一致的假設，那就是病原體正通過性途徑在同性戀男性中傳播。一些尚未確定的病原體可能導致細胞獲得性免疫缺陷，而這似乎正是同性戀男性罹患KS（卡波西肉瘤）和/或PCP（卡氏肺孢子蟲肺炎）的原因。”HIV的發現證實了這一病原體的存在。基于目前已知的免疫缺陷與癌癥之間的關聯，以及致癌病毒與癌癥之間的關聯，人類皰疹病毒8型（也稱卡波西肉瘤相關皰疹病毒）的發現揭開了卡波西肉瘤神秘暴發的謎團[2]。

非霍奇金淋巴瘤是人類發現的第二種與HIV相關的癌癥，不久它便和宮頸癌一起，被納入了疾病控制中心對AIDS的定義之中。隨后，人們發現多種與AIDS 不相關的癌癥在HIV攜帶者中發病率增加，包括霍奇金淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤的病因有很多，包括B細胞失調、免疫監視抑制、致癌病毒以及HIV本身可能的直接影響。值得慶幸的是，由于使用了多藥抗逆轉錄病毒療法（ART），AIDS對相關癌癥發病率的影響雖然沒有完全消除，但已經明顯降低。但由于現在HIV攜帶者的預期壽命已和普通人無異，HIV攜帶者仍然處于高風險之中。一項估計結果顯示，HIV攜帶者在一生中罹患非霍奇金淋巴瘤的風險為4%[3]。

在HIV感染早期，經確診的HIV攜帶者在感染后發展為AIDS的中位年限為8年。免疫系統遭到無情的破壞，從而引發多種機會性感染和癌癥發展。AIDS相關癌癥患者的臨床表現不佳有幾個原因，例如，他們原本就虛弱的身體難以承受高強度的化療，而化療期間持續存在的機會性感染風險同樣令人望而生畏；缺乏強大的免疫監視甚至會增加淋巴瘤等可治愈癌癥復發的風險。此外，明顯縮短的期望壽命也大大降低了積極治療癌癥的益處。對于淋巴瘤，一項隨機試驗將減量化療作為治療標準[4]。

隨著ART的出現，這種情況發生了變化。最值得注意的是，HIV攜帶者的正常期望壽命和最先進的醫療技術使得癌癥成為令人關注的公共衛生問題。許多淋巴瘤患者已經在ART治療，他們只有一些遠期的機會性感染史，有的甚至完全沒有機會性感染史。多個臨床試驗建立了全劑量、具有根治性目的的化療方案，治療過程安全，且結局穩健。然而，幾十年來，這種治療模式始終為人所質疑，因為對HIV攜帶者的偏見在社會大眾和醫學界中根深蒂固。除了合并淋巴瘤的患者以及合并非霍奇金淋巴瘤的未確診HIV患者外，既往研究已經將全劑量治療作為治療標準。然而，即使在這種情況下，ART治療和減量化療通常可以在非霍奇金淋巴瘤治療的第二療程實現快速的部分免疫重建，并且能夠在大多數情況下實施全劑量、根除疾病、拯救生命的治療。

在《柳葉刀-艾滋病》（The Lancet HIV） 和《柳葉刀-血液病學》（The Lancet Haematology）的聯合專輯中，學者展示了HIV相關淋巴瘤的一些最新進展和研究領域。Kimani及其同事[5]報告了HIV相關惡性腫瘤的流行病學進展。其中一個關鍵因素指向了高收入國家與中低收入國家之間的差距。特別是在低收入國家，由于廣泛的社會經濟因素，HIV相關惡性腫瘤的護理仍然嚴重不足。

Re及其同事[6]提供了有關HIV感染者血液惡性腫瘤治療方案的概況。淋巴瘤亞型在ART治療中發生了變化。目前的研究對一些不太常見的亞型關注較少，值得進一步探究。例如，一項于2020年5月發表的前瞻性研究納入了15名漿母細胞性淋巴瘤患者，并報告EPOCH（依托泊苷、潑尼松、長春新堿、環磷酰胺和阿霉素）治療后的無事件生存率為70％[7]。Re及其同事們[6]還談到了預防感染以及癌癥導向療法和ART治療之間的相互作用。他們再次強調了在資源有限的環境中的治療不足。最后，作者主張適當地在一般性癌癥臨床試驗中納入HIV合并惡性腫瘤患者，這一觀點也得到了美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology）和美國國立衛生研究院（US National Institutes of Health）的支持[8]。

Rust及其同事[9]描述了免疫治療的進展。我們已經全面進入了一個可以利用HIV感染者固有免疫系統對抗癌癥的時代。這些療法包括具有數十年經驗的藥物，例如針對B細胞特異性抗原的單克隆抗體和免疫調節酰亞胺藥物，以及免疫檢查點抑制劑和細胞療法。前者在基線CD4計數良好的患者中顯示出初步的安全性和有效性，并且只存在罕見的HIV患者特有的安全問題，例如免疫重建綜合癥。在細胞療法方面，如嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）等療法正在HIV感染者中開展研究，盡管具有諷刺意味的是，這項技術最初就是針對HIV開發的。

最后，Ambinder及其同事[10]研究了復發性和難治性淋巴瘤患者的造血干細胞移植問題。隨著全劑量一線化療成為治療標準，一線以外的治療問題顯得尤為突出。突破性的單中心研究已經證明了自體干細胞移植的可行性，而多中心研究也證實了在高度專業化的HIV護理中心之外更廣泛的適用性。小系列研究顯示，異體移植時毒性并未增加。這些移植研究仍在繼續探索使用各種技術治愈HIV的問題，例如天然對HIV存在抵抗的捐贈者、通過干細胞操縱介導的基因治療以及可以減少HIV潛伏庫的完全嵌合體。

總之，在高收入國家，HIV相關血液系統惡性腫瘤的流行病學已經發生了顯著變化。數十年來的研究已經提供了廣泛的治療方法，包括那些需要大劑量治療和干細胞支持的治療方法。當前的研究領域包含了一些不太常見的淋巴瘤亞型，同時也關注了免疫療法的適用性（包括細胞方法）和HIV治愈策略。但是低收入患者所面臨的治療差距仍然是一項令人痛苦的問題。

作者介紹

Ariela Noy

noya@mskcc.org

Memorial Sloan Kettering Cancer Center and Weill Cornell Medical College, New York, NY 10028, USA

AN reports personal fees from Janssen and Morphosys, grants and personal fees from Pharmacyclics, and grants from Rafael, outside the submitted work. In addition, AN has a patent pending for devimistat for burkitt lymphoma.

參考文獻

1.Centers for Disease Control A cluster of Kaposi's sarcoma and pneumocystis carinii pneumonia among homosexual male residents of Los Angeles and Orange counties, California. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1982; 31: 305-307

2.Chang Y Cesarman E Pessin MS et al. Identification of herpesvirus-like DNA sequences in AIDS-associated Kaposi's sarcoma. Science. 1994; 266: 1865-1869

3.Silverberg MJ Lau B Achenbach CJ et al. Cumulative incidence of cancer among persons with HIV in North America: a cohort study. Ann Intern Med. 2015; 163: 507-518

4.Straus DJ Huang j Testa ma Levine MA Kaplan LD Prognostic factors in the treatment of human immunodeficiency virus-associated non-Hodgkin's lymphoma: analysis of AIDS clinical trials group protocol 142—low-dose versus standard-dose m-BACOD plus granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. National Institute of Allergy and Infectious Diseases. J Clin Oncol. 1998; 16: 3601-3606

5.Kimani SM Painschab MS Horner MJ et al. Epidemiology of haematological malignancies in people living with HIV. Lancet HIV. 2020; (published online Aug 10.) https://doi.org/10.1016/S2352-3018(20)30118-1

6.Re A Cattaneo C Montoto S Treatment management of haematological malignancies in people living with HIV. Lancet Haematol. 2020; (published online Aug 10.) https://doi.org/10.1016/S2352-3026(20)30115-0

7.Ramos JC Sparano JA Chadburn A et al. Impact of Myc in HIV-associated non-Hodgkin lymphomas treated with EPOCH, and outcomes with vorinostat (AMC075 trial). Blood. 2020; (published online May 19.) https://doi.org/10.1182/blood.2019003959

8.Uldrick TS Ison G Rudek MA et al. Modernizing clinical trial eligibility criteria: recommendations of the American Society of Clinical Oncology–Friends of Cancer Research HIV Working Group. J Clin Oncol. 2017; 35: 3774-3780

9.Rust BJ Kiem H-P Uldrick TS CAR T-cell therapy for cancer and HIV through novel approaches to HIV-associated haematological malignancies. Lancet Haematol. 2020; (published online Aug 10.) https://doi.org/10.1016/S2352-3026(20)30142-3

10.Ambinder RF Capoferri AA Durand CM Haemopoietic cell transplantation in patients living with HIV. Lancet HIV. 2020; (published online Aug 10.) https://doi.org/10.1016/S2352-3018(20)30117-X

*中文翻譯僅供參考，一切內容以英文原文為準。

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