原創(chuàng) 啊粥 醫(yī)學(xué)界消化肝病頻道

現(xiàn)在什么保健最熱？“抗氧化“要算一個(gè)，怕老嘛！

在大家印象中，“抗氧化”常常與年輕、健康、抗腫瘤等詞語(yǔ)聯(lián)系在一起，已經(jīng)成為自己生活一部分。

然而，近期一項(xiàng)發(fā)表在Nature的最新研究卻表明，由于腸道微生物的作用，有些“抗氧化”成分反而會(huì)促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生和擴(kuò)散。

圖1：研究7月29日在線發(fā)表于Nature

這個(gè)來(lái)自頂刊的研究是否給了很多人當(dāng)頭一棒？難道“抗氧化”真的要被打入冷宮，一無(wú)是處了嗎？ 先賣個(gè)關(guān)子～

我們從一個(gè)困擾醫(yī)學(xué)界多年的問(wèn)題說(shuō)起，明明是相鄰的兩個(gè)器官，腸癌為什么好發(fā)于結(jié)直腸（98%），而小腸癌卻非常罕見(jiàn)（2%）？

為什么患大腸癌多于小腸癌？

究竟是什么因素讓大腸格外“吸引”癌癥？來(lái)自以色列希伯來(lái)大學(xué)（Hebrew University of Jerusalem）的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，與癌癥密切相關(guān)的突變型p53在遠(yuǎn)端腸道中具有致癌作用，而在近端腸道（如小腸）中卻顯示出明顯的抑癌作用，這種“雙模式”與腸道微生物代謝產(chǎn)生的一種“抗氧化”分子有關(guān)。

p53基因是一個(gè)廣為人知的抑癌基因，有“基因組守護(hù)者”的美譽(yù)。野生型p53基因可使癌細(xì)胞凋亡而預(yù)防癌變，還具有幫助細(xì)胞基因修復(fù)缺陷的功能；而突變型p53則會(huì)提高患癌風(fēng)險(xiǎn)，在50%以上的惡性腫瘤中會(huì)出現(xiàn)p53基因突變。

為了探究腸癌為什么好發(fā)于結(jié)直腸這一問(wèn)題，研究人員將兩個(gè)人類中最常見(jiàn)的p53突變（R175H和R273H，對(duì)應(yīng)小鼠p53的R172H和R270H）引入到兩種WNT驅(qū)動(dòng)的腸癌小鼠模型中（ApcMin/+和CKIa腸道誘導(dǎo)缺失）。

結(jié)果再現(xiàn)了醫(yī)生在臨床上觀察到的現(xiàn)象：突變型p53的引入，在不同的腸段表現(xiàn)出截然不同的表型，結(jié)腸和回腸（遠(yuǎn)端腸道）上皮高度發(fā)育不良和增生，而十二指腸和空腸（近端腸道）則表現(xiàn)出正常的增生水平。

圖2：空腸（上）和回腸（下）受突變型p53影響表現(xiàn)出的不同表型

圖3：在另一個(gè)模式小鼠的空腸（上）和結(jié)腸（下）再現(xiàn)之前的研究成果

也就是說(shuō)，突變型p53抑制了近端腸道的腫瘤發(fā)生，但增強(qiáng)遠(yuǎn)端腸道的腫瘤發(fā)生。

■ 那么，是什么讓原本促癌的突變型p53起了抑癌作用？

研究人員發(fā)現(xiàn)，引入的突變型p53能減少轉(zhuǎn)錄因子TCF4與染色質(zhì)的結(jié)合，進(jìn)而抑制WNT通路的激活，最后實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤發(fā)生和生長(zhǎng)的作用。

研究人員將突變型p53轉(zhuǎn)到類器官模型中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)突變型p53的抑癌效果竟遠(yuǎn)強(qiáng)于野生型p53。

圖4：類器官模型證實(shí)突變型p53超強(qiáng)抑癌作用

此外，研究人員通過(guò)類器官模型發(fā)現(xiàn)，突變型p53在回腸中也具有發(fā)揮抗腫瘤的能力，那為何在體內(nèi)環(huán)境中會(huì)轉(zhuǎn)變成促癌作用呢？

■ 腸道微生物要背鍋！突變型p53“抑癌”變“促癌”

胃腸道中包含大量的微生物，其數(shù)量沿胃腸道逐漸增加，腸道近端區(qū)域較少，腸道遠(yuǎn)端區(qū)域密集。因此，研究人員推測(cè)腸道微生物可能是突變型p53發(fā)揮抑癌作用的“攔路虎”。

怎么證明？最直接的辦法就是清除腸道微生物！

研究人員使用抗生素來(lái)殺死小鼠結(jié)腸中的腸道微生物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在引入突變型p53的小鼠腫瘤模型中，使用抗生素后，結(jié)腸和回腸中觀察到的發(fā)育不良消失了，WNT的激活減少了，而且腸道的健康狀態(tài)也變得更好了。

圖5：抗生素治療后，結(jié)腸和回腸中觀察到的發(fā)育不良消失了

這樣看來(lái)，確實(shí)是腸道微生物對(duì)抗突變型p53介導(dǎo)的WNT抑制作用，將強(qiáng)力抑癌作用轉(zhuǎn)換成了促癌作用，促進(jìn)了遠(yuǎn)端腸道腫瘤的發(fā)生。

這跟抗氧化有什么關(guān)系？

研究人員發(fā)現(xiàn)，大腸內(nèi)的特定細(xì)菌通過(guò)代謝產(chǎn)生的一類“抗氧化”分子，尤其是其中一種叫作沒(méi)食子酸的物質(zhì)，可以完全再現(xiàn)腸道微生物對(duì)于突變型p53的全部作用。

那些經(jīng)過(guò)腸道滅菌的突變型p53小鼠，在被喂食了富含沒(méi)食子酸的食物后，突變型p53的“促癌”模式再次出現(xiàn)，腸道中的非典型增生明顯增多了。

圖6：喂養(yǎng)沒(méi)食子酸（右）與沒(méi)有喂養(yǎng)沒(méi)食子酸（左）小鼠腸道的比較

模擬腸道組織的類器官實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了這一點(diǎn)。

隨后研究人員在體內(nèi)探索了沒(méi)食子酸的分布，滿是細(xì)菌的回腸果然比細(xì)菌稀少的空腸濃度高，間接證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)。

該研究通訊作者Yinon Ben-Neriah總結(jié)道：“科學(xué)地說(shuō)，這是一個(gè)新的領(lǐng)域。我們驚訝地看到微生物對(duì)癌癥突變有這么大的影響——在某些情況下，甚至完全改變了它們的性質(zhì)。”

根據(jù)這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，研究人員也給出了一些建議，他們認(rèn)為結(jié)直腸癌的高危人群，例如有結(jié)直腸癌家族遺傳史的人，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)篩查腸道微生物，并且在吃沒(méi)食子酸含量豐富的食物時(shí)，需要三思而行，如可以在飲食中減少?zèng)]食子酸的攝入、抑制沒(méi)食子酸的合成。

在人體中，沒(méi)食子酸可以由植物乳桿菌和枯草芽孢桿菌代謝產(chǎn)生。而在自然界中，沒(méi)食子酸廣泛存在于茶葉、橡樹(shù)皮、五倍子等多種植物中，在茶、丁香、醋、水果（如草莓、葡萄、香蕉、藍(lán)莓）等食品或調(diào)料中也有出現(xiàn)。

圖7：富含沒(méi)食子酸的藍(lán)莓

回到我們開(kāi)頭的問(wèn)題，“抗氧化”要被打入冷宮了嗎？含沒(méi)食子酸的食物吃不得了，要列入禁食名單？其實(shí)，大可不必。首先，該研究目前只是動(dòng)物試驗(yàn)，在人體中的效果還未可知；其次，根據(jù)該研究結(jié)果，沒(méi)食子酸只在p53基因突變的情況下才會(huì)加速癌癥進(jìn)程，對(duì)于p53基因正常的個(gè)體沒(méi)有影響。

所以說(shuō)，該研究的指導(dǎo)意義在于結(jié)直腸癌的高危人群，正常人還是該吃吃該喝喝～

參考文獻(xiàn)：

[1]http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15521350

[2]https://medicalxpress.com/news/2020-07-antioxidant-rich-foods-black-tea-chocolate.html

[3]Eliran Kadosh,et al.The gut microbiome switches mutant p53 from tumour-suppressive to oncogenic.Nature,2020.

本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界消化肝病頻道

本文作者：啊粥

本文審核：楊衛(wèi)生 景德鎮(zhèn)市第二人民醫(yī)院副主任醫(yī)師

責(zé)任編輯：Mary

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