Kai 世界頂尖科學(xué)家論壇

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據(jù)The Washington Post 北京時(shí)間4月7日晚上6:44消息，英國(guó)首相鮑里斯·約翰遜（Boris Johnson）昨日入院后，轉(zhuǎn)移至ICU開始氧氣支持。而此前英國(guó)高級(jí)官員對(duì)外表示，首相暫時(shí)還未用到呼吸機(jī)輔助。

約翰遜的病況引發(fā)全球關(guān)注，與此同時(shí)，全球的新冠病毒疫情仍在發(fā)酵，

截止GMT時(shí)間早上10點(diǎn)51分，全球新冠病毒確診案例超過(guò)130萬(wàn)，已造成75,901例死亡。

此前的研究已經(jīng)證明新冠病毒擁有遠(yuǎn)超于SARS 的感染能力（點(diǎn)擊查看相關(guān)報(bào)道）和并不低的致死率（點(diǎn)擊查看相關(guān)報(bào)道），科學(xué)界也正各顯其能，試圖盡早找到啃下這個(gè)“硬骨頭”的解題思路。

在全球疫病防治科研領(lǐng)域，病毒研究的主要策略有三個(gè)：

針對(duì)宿主細(xì)胞在病毒侵染、存活、復(fù)制過(guò)程中的通路靶點(diǎn)開發(fā)病毒抑制劑；

針對(duì)病毒自身靶點(diǎn)通過(guò)結(jié)構(gòu)解析和計(jì)算機(jī)超算和模擬開發(fā)病毒抑制劑；

針對(duì)病毒蛋白開發(fā)特異性中和抗體以及開發(fā)病毒疫苗。

此前，我們?cè)榻B了關(guān)于抗病毒抑制劑（藥物）、病毒疫苗研發(fā)的多項(xiàng)科研進(jìn)展，而日前，在針對(duì)病毒蛋白開發(fā)特異性中和抗體方面，中國(guó)科學(xué)家也有了新的發(fā)現(xiàn)——

全球疫情實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)，源自https://www.worldometers.info/coronavirus/

4月2日，北京大學(xué)李兆基講席教授、北京未來(lái)基因診斷高精尖創(chuàng)新中心主任、北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心主任謝曉亮未來(lái)論壇的《理解未來(lái)》科學(xué)講座上，發(fā)表了題為《單細(xì)胞基因組學(xué)迎戰(zhàn)新冠肺炎》的演講，介紹了其團(tuán)隊(duì)在新冠病毒上的科研進(jìn)展。

據(jù)謝曉亮教授透露，他的團(tuán)隊(duì)利用單細(xì)胞基因組學(xué)來(lái)快速尋找新冠病毒中和抗體用以治療和短期預(yù)防，目前已篩出一大批高結(jié)合強(qiáng)度的抗體（kD=10 pM-10nM）和多個(gè)有出色中和活性的抗體。篩選出的中和抗體有兩個(gè)應(yīng)用：

一、可以用于新冠肺炎的中和抗體治療，更安全且針對(duì)性強(qiáng)；

二、用于短期預(yù)防，保護(hù)醫(yī)護(hù)人員和病人家屬，有效期大概3周，經(jīng)過(guò)抗體改造有可能延長(zhǎng)至3個(gè)月。

研究團(tuán)隊(duì)下一步的工作，將推動(dòng)后續(xù)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)。

2019年10月29日，謝曉亮教授出席第二屆世界頂尖科學(xué)家論壇

謝曉亮教授是單分子酶學(xué)的創(chuàng)始人、單分子生物物理化學(xué)的奠基人之一、相干拉曼散射顯微成像技術(shù)和單細(xì)胞基因組學(xué)的開拓者。他是集合美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士、美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)院院士、美國(guó)藝術(shù)與科學(xué)院院士、中國(guó)科學(xué)院外籍院士于一身的“四院院士”，且是第一位獲得阿爾巴尼醫(yī)學(xué)中心獎(jiǎng)（Albany Medical Center Prize）的華人（編者注：阿爾巴尼醫(yī)學(xué)中心獎(jiǎng)是金額僅次于諾貝爾獎(jiǎng)的美國(guó)生物醫(yī)學(xué)最高類獎(jiǎng)項(xiàng)，旨在“鼓勵(lì)和表彰對(duì)提高人類健康和促進(jìn)開創(chuàng)性生物醫(yī)學(xué)研究的非凡和持久的貢獻(xiàn)”）。

據(jù)謝曉亮教授介紹，新冠病毒是一種RNA 病毒，它的外殼上有刺突狀的S蛋白（Spike Protein）。S蛋白上面的紅色的部分是冠狀病毒的受體結(jié)合域（Receptor Binding Domain, RBD)。

新冠病毒入侵細(xì)胞時(shí)，S蛋白與人體細(xì)胞的表面受體ACE2結(jié)合，隨后病毒被內(nèi)化，進(jìn)入細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)被轉(zhuǎn)錄酶復(fù)制，并重組復(fù)制大量新的病毒，繼續(xù)感染其他細(xì)胞。

圖片來(lái)源未來(lái)論壇

人體的免疫系統(tǒng)中存在多種抗體 ，所有抗體都有Y字形狀的結(jié)構(gòu)，像兩把“鉗子”，用來(lái)捕捉抗原，新冠病毒就是這次人類要對(duì)抗的“抗原”。

在所有的抗體中，中和抗體（Neutralizing antibody）在清除病毒中起重要作用，并被認(rèn)為是針對(duì)病毒性疾病進(jìn)行保護(hù)或治療的關(guān)鍵免疫產(chǎn)品。它的機(jī)理是通過(guò)與病毒的結(jié)合直接阻斷病毒侵入細(xì)胞。

謝曉亮教授介紹：“中和的意思就像酸來(lái)了，我們用堿來(lái)中和；病毒來(lái)了，細(xì)胞用抗體來(lái)中和。中和抗體的作用是牢牢地結(jié)合到病毒上，改變它的功能，阻止它侵入細(xì)胞?！?/p>

圖片來(lái)源未來(lái)論壇

COVID-19恢復(fù)患者的血漿因具備病毒抗體，而被認(rèn)為是預(yù)防感染或治療疾病的一種有效療法，然而血漿療法存在制備周期久、純化難、和存在多抗風(fēng)險(xiǎn)等問(wèn)題（拓展閱讀：韓國(guó)電影《流感》治療鏡頭重現(xiàn)，新冠病治愈者血漿真的能救人嗎？）謝曉亮教授表示，他們團(tuán)隊(duì)的目標(biāo)則是“快速找到并制備高純度中和抗體，作為藥物，代替血漿給病人注射。”

在疾病大流行，隨時(shí)都會(huì)帶走寶貴生命的大背景下，與時(shí)間的賽跑顯得尤為重要。

據(jù)謝曉亮教授介紹，中和抗體藥物作為一種大分子藥物，與小分子藥物相比，它的特異性好，副作用小，近年來(lái)在治療艾滋病、埃博拉、中東呼吸綜合征（MERS）上，都有突破，但是問(wèn)題是找到這些抗體采用的是單細(xì)胞克隆放大的方法，需要幾個(gè)月時(shí)間，太漫長(zhǎng)，現(xiàn)在他們就要采用單細(xì)胞基因組學(xué)的方法，來(lái)縮短這個(gè)時(shí)間。

人體血漿中的抗體不計(jì)其數(shù)，種類約有10的7-8次方之多。想在血漿中篩選出新冠病毒的中和抗體，猶如大海撈針。謝曉亮團(tuán)隊(duì)采取的辦法，則是從人體內(nèi)的免疫細(xì)胞入手，也就是直接找到生產(chǎn)抗體的“媽媽”——T細(xì)胞和B細(xì)胞。

其中，最關(guān)鍵的是帶有免疫記憶的B細(xì)胞，B細(xì)胞是生產(chǎn)抗體的，它產(chǎn)生于骨髓，通過(guò)血液和淋巴液分布到全身的淋巴結(jié)。但是B細(xì)胞種類繁多，每個(gè)B細(xì)胞只生產(chǎn)某一種特定的抗體；而這種抗體是由B細(xì)胞的DNA序列決定的。所以謝曉亮團(tuán)隊(duì)正是用多年積累的專長(zhǎng)——單細(xì)基因組學(xué)，通過(guò)對(duì)B細(xì)胞進(jìn)行RNA測(cè)序來(lái)找到中和抗體。

專業(yè)測(cè)序過(guò)程在此不再贅述，有興趣的朋友可以移步【直播實(shí)錄】北京大學(xué)謝曉亮教授：?jiǎn)渭?xì)胞基因組學(xué)迎戰(zhàn)新冠肺炎進(jìn)一步了解。

據(jù)謝教授透露，目前其團(tuán)隊(duì)已從70個(gè)康復(fù)期病人血漿里的三十萬(wàn)個(gè)B細(xì)胞中，篩選出300個(gè)富集度最高的IgG抗體序列。根據(jù)這些序列已經(jīng)生產(chǎn)出300個(gè)抗體蛋白，正在測(cè)試，目前已篩出一大批高結(jié)合強(qiáng)度的抗體（kD=10 pM-10nM）和多個(gè)有出色中和活性的抗體?！暗绻《臼路菰倩貋?lái)，那時(shí)候我們的中和抗體可能已經(jīng)研制成功了。我認(rèn)為距離實(shí)際使用大概還需要幾個(gè)月 。”

這些抗體將用于開發(fā)大分子藥物，一種是直接篩選出有效抗體用于治療中和新冠病毒，另一種通過(guò)人工干預(yù)改造，“把病毒的恒定區(qū)的序列改變，延長(zhǎng)抗體的壽命，有可能把抗體藥效延長(zhǎng)到持續(xù)三個(gè)月“用于預(yù)防新冠病毒。

不過(guò)，值得注意的是，任何一種治療方法都可能存在風(fēng)險(xiǎn)，需要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體臨床試驗(yàn)。

謝曉亮教授也表示，目前中和抗體方案已知的副作用是抗體依賴增強(qiáng)作用（ADE）：抗體進(jìn)入人體是要中和病毒的，但是有的時(shí)候它會(huì)結(jié)合病毒后把病毒拉入人體細(xì)胞，引起人體內(nèi)但炎癥風(fēng)暴。ADE現(xiàn)象曾在其他冠狀病毒如登革熱中被發(fā)現(xiàn)，但并非普遍現(xiàn)象。謝曉亮教授表示，ADE現(xiàn)象和抗體有關(guān)，是要盡量避免的。“我們可以從多種抗體中篩選出一個(gè)不產(chǎn)生ADE現(xiàn)象的?！?/p>

（責(zé)任編輯：小文）

參考閱讀：

1. The Washington Post，Live updates: Boris Johnson receives oxygen support in ICU; America’s most influential coronavirus model revises estimates downward，https://www.washingtonpost.com/world/2020/04/07/coronavirus-latest-news/

Huff Post, Jason Tetro, https://www.huffingtonpost.ca/author/jason-tetro/

2.未來(lái)論壇，謝曉亮 | 單細(xì)胞基因組學(xué)迎戰(zhàn)新冠肺炎, http://www.futureforum.org.cn/cn/nav/detail/456.html ，全視頻文字稿和圖片可見未來(lái)論壇公眾號(hào)https

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