原創 田國紅 陳倩 趙桂憲大夫

前言：細胞程序性壞死受體-1（Programmed death-receptor-1，PD-1）抗體已經廣泛用于臨床實體腫瘤的靶向治療。隨著該類藥物在國內患者中的廣泛應用，其全身各個系統的副作用也逐漸被人們認識。本文報道一例肝細胞癌患者使用抗PD-1靶向藥物歐狄沃（Opdivo）后出現急性視野縮小、視力下降的眼部并發癥。結合血清學抗體檢查及視網膜光學相干層析成像、視網膜電生理檢查明確診斷為Rcoverin抗體相關的自身免疫性視網膜病變。

病例 患者男性，57歲，以“雙眼急性視野縮小、視力下降20天”來診。患者4個月前確診為四期肝癌，經過肝動脈介入化療后全身狀況穩定。患者化療后自行要求增加靶向藥物強化治療，預防轉移。使用歐狄沃100mg，每兩周一次后，在第二個療程治療后2天患者主訴急性視野縮小，視力下降。不伴有頭痛、眼痛及眼球轉動痛。經當地眼科醫生轉診至神經眼科進行評估。患者診斷肝癌后已經戒煙、戒酒。否認家族中特殊異常病史。

神經眼科檢查：最佳矯正視力雙眼0.8。雙側瞳孔等大等圓，約2.5 mm，對光反射靈敏。非接觸眼壓右眼：12mmHg（1mmHg=0.133kPa），左眼11mmHg。前節未見異常。左眼玻璃體少量細胞。眼底雙側視盤邊界清，色紅；雙眼杯盤比分別為右眼0.4和左眼0.5。雙眼視網膜及黃斑未見明顯異常（圖1）。雙側眼瞼無下垂，眼球各向運動正常。血常規、肝腎功、血糖、血脂、血沉、c-反應蛋白均正常。梅毒血清快速反應及特異性抗體（-），結核T-spot陰性。Octopus視野檢查見右眼周邊視野缺損；左眼環形視野缺損，累及中心（圖2）。視網膜黃斑OCT掃描雙眼黃斑區橢圓體帶丟失（圖3）。頭顱及眼眶MRI未見顱內轉移病灶，雙側視神經信號正常，無強化（圖4）。眼底血管熒光造影顯示雙側視盤及視網膜血管無滲漏及異常（圖5）。全視野視網膜電圖（ERG）示雙眼幾近熄滅型（圖6）。血清副腫瘤抗體顯示抗Recoverin抗體強陽性。

圖1 眼底及超廣角自發熒光示：上圖：眼底見雙側視盤邊界清晰、色紅；視網膜及黃斑形態基本正常；下圖：超廣角自發熒光示雙眼視網膜未見明顯異常熒光

圖2 Octopus視野檢查示右眼周邊視野缺損；左眼環形暗點累及中心

圖3 眼眶MRI示水平T1WI（A）和T2WI（B）雙側視神經形態及信號正常；T1WI增強后軸位（C）和冠狀位（D）視神經信號正常

圖4 眼底熒光血管造影示雙眼視盤及視網膜未見異常熒光滲漏

圖5 OCT示雙眼黃斑區橢圓體帶明顯斷裂

圖6 全視野視網膜電圖示雙眼視網膜電生理幾乎呈熄滅型

診斷：Recoverin抗體陽性自身免疫性視網膜病變。

治療：甲強龍250 mg/d 沖擊3天后行免疫吸附治療。治療后患者自覺視野縮小略改善，視力提高。復查視網膜OCT顯示雙眼黃斑區橢圓體帶較前略有改善。患者隨后口服20mg潑尼松，停用抗PD-1抗體治療。

討論 抗PD-1抗體類藥物屬于檢查點抑制劑（checkpointinhibitor）免疫治療藥物之一，目前廣泛用于晚期實體腫瘤患者。隨著其使用的增多，臨床藥物的副作用逐漸顯現出來。最常見的眼部副作用包括：葡萄膜炎、干眼癥、角膜炎、視神經炎，以及免疫性視網膜病變。

由于該類藥物發揮抗腫瘤作用的機制為T淋巴細胞的激活，激活后的T淋巴細胞可以導致更強的自身免疫反應。我們報道的該病例診斷的關鍵在于是原發腫瘤導致的副腫瘤綜合征還是抗PD-1抗體歐狄沃使用后繼發的Recoverin抗體陽性的自身免疫性視網膜病變。患者在使用靶向藥物前無視野缺損及視力下降的主訴，相反在第二個療程后緊接著出現急性視野縮小及急性視力下降。視野缺損在2周內迅速惡化。另一方面，Recoverin抗體相關的副腫瘤性視網膜病變大多出現在小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌及胸腺腫瘤。文獻中有報道的肝細胞癌出現副腫瘤綜合征的僅兩例：一例為視網膜病變，一例為雙眼彌漫性葡萄膜黑色素細胞增生(BDUMP)。本例患者中靶向藥物治療后血清中出現高滴度的抗-Recoverin抗體表明淋巴細胞大量激活，協同B淋巴細胞與殺傷T細胞共同作用，對視網膜外層感光細胞進行攻擊，使其功能受損。

雖然抗-Recoverin抗體陽性的視網膜病變預后普遍較差，但一些文獻報道全身激素使用后可以迅速改善視功能。大劑量靜脈甲潑尼龍沖擊治療的療效優于口服潑尼松治療。本患者我們使用了類似血漿置換的免疫吸附治療，特異性地去除患者血清中23 KD的抗Recoverin抗體。Ozurdex眼內注射用于治療抗PD-1抗體免疫治療后出現的眼部葡萄膜炎效果佳，其用于自身免疫性視網膜炎的療效有待進一步評估。

綜上總結，抗腫瘤的靶向藥物治療過程中可以出現神經系統及眼部的副作用。血清抗體，包括Recoverin抗體在內的副腫瘤標志物對疾病的診斷具有重要意義。

參考文獻：略

備注：本文由 復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院神經眼科田國紅教授 首發表于《中國眼耳鼻喉科雜志》

趙桂憲，臨床醫學博士，2000年本科畢業于西安交通大學臨床醫學院。2008年博士畢業于福建醫科大學，2008年至今在復旦大學附屬華山醫院神經內科工作，長期工作于臨床一線，擅長“中樞神經系統多發病變的診斷和鑒別診斷”，專長多發性硬化、視神經脊髓炎、中樞神經系統脫髓鞘病變的等中樞神經系統免疫性疾病，同時進行多發性硬化（MS）的臨床及科學研究，對周圍神經病和神經遺傳變性病也有一些自己的體會。

原標題：《1例抗腫瘤靶向藥物誘發的自身免疫性視網膜病變》

閱讀原文