原創 彥蓉 醫學界呼吸頻道

彌補遺憾，指出方向

3月19日，《新英格蘭醫學雜志》在線發表了關于使用洛匹那韋/利托那韋治療重癥新冠病毒病（COVID-19）的臨床試驗結果，主要作者來自中日友好醫院、國家呼吸病臨床研究中心以及武漢金銀潭醫院。

圖1：文章標題《使用洛匹那韋/利托那韋組合治療COVID-19患者的隨機對照實驗研究》

這是自新冠病毒疫情暴發以來，世界頂級醫學雜志首次發表治療COVID-19的臨床試驗結果。結果表明，與常規治療相比，使用洛匹那韋/利托那韋組合，并沒有為嚴重COVID-19成人患者提供顯著益處。

該項實驗是如何開展的？

在2020年1月18日至2020年2月3日間，研究者一共招募了199例，呼吸氧飽和度小于94%，或者PaO2/FiO2指數小于300 mmHg的經實驗室確診COVID-19患者。

其中，99例納入洛匹那韋/利托那韋治療組，在接受常規治療的同時，服用洛匹那韋/利托那韋14天、每日兩次。

實驗的主要終點為臨床改善所需時間（time to clinical improvement），即從隨機入組到出院，或者綜合指數改進兩個點所需的時間（七分等級量表改善兩分）。

最終實驗結果告訴了我們什么？

從入組人群看，一半以上（60.3%）為男性，平均年齡在58歲左右。且兩組受試者在人口統計學特征、基線實驗室檢查結果及等級量表評分分布情況等方面都沒有顯著差異。

01 組合治療并未縮短中位臨床改善時間

實驗主要終點的結果表明，與常規治療相比，洛匹那韋/利托那韋并沒有縮短意向治療患者（ITT）的中位臨床改善時間，兩組均為16天（臨床改善風險比1.31，95% CI：0.95-1.85，P=0.09）。

圖2：意向治療患者的中位臨床改善時間

此外，在癥狀出現12日內即接受洛匹那韋/利托那韋治療，也并沒有顯著益處。

圖3：12天內接受洛匹那韋/利托那韋治療的意向治療患者的臨床改善時間

圖4：12天后接受洛匹那韋/利托那韋治療的意向治療患者的臨床改善時間

02 組合治療降低了死亡率

不過，在次要終點方面，洛匹那韋/利托那韋組28日死亡率在數值上要低于常規治療組（意向治療人群：19.2%VS25.0%；差異：-5.8% ；95% CI：-17.3 ~5.7）；在重癥監護病房（ICU）的住院時間也比常規治療組患者短（6天VS 11天；差異：-5天；95% CI：-9~0）。

表1：意向治療患者的實驗終點結果

此外，第14日時，洛匹那韋/利托那韋組臨床狀況改善的患者百分比也要高于常規治療組（45.5% vs. 30.0%；差異，15.5個百分點；95% CI，2.2~28.8）。

03 組合治療不降低病毒載量

研究人員還分別在第1日（服用洛匹那韋/利托那韋之前）及第5、10、14、21和28日（直至患者出院或死亡）采集了受試者的口咽拭子樣本。結果，他們并沒有發現加用洛匹那韋/利托那韋可以降低病毒RNA載量，也沒能縮短檢出病毒RNA所需的時間。至試驗結束時，仍有40.7%接受洛匹那韋/利托那韋治療的患者檢出了SARS-CoV-2 RNA。

04 組合治療沒有降低不良事件的發生

最后，在隨機分組至第28日期間，共有46例洛匹那韋/利托那韋組患者（48.4%）報告了不良事件，常規治療組“不相上下”，報告了49例（49.5%）。不過需要注意的是，洛匹那韋/利托那韋組中，胃腸道不良事件（包括惡心、嘔吐和腹瀉）的發生率均高于常規治療組。

表2：安全性人群不良事件結果

另外，還有51例患者發生了嚴重不良事件——洛匹那韋/利托那韋組19起，常規治療組32起。可以看到，常規治療組患者的呼吸衰竭、急性腎損傷和繼發感染發生率均高于洛匹那韋/利托那韋組。

表3：嚴重不良事件結果

“這個結果提示我們，仍需要通過進一步的研究來確定在疾病某一階段使用洛匹那韋/利托那韋能否減少COVID-19患者的某些并發癥。”研究者說道。

研究發布后，WHO總干事譚德塞博士在例行媒體交流會上宣布，WHO將牽頭開展四種候選藥物單用或組合應用的臨床試驗，目前已有十個國家表示參加該臨床試驗。

據介紹，WHO的候選試驗藥物包括：抗病毒藥瑞姆昔韋；兩種艾滋病毒藥——洛匹那韋和利托那韋（或組合）；洛匹那韋和利托那韋加干擾素β以及抗瘧藥氯喹。

這些候選藥在體外或動物實驗中或多或少顯示出了抗SARS-CoV-2病毒“有效性”，但是，最終能否展示出抗病毒的臨床療效，還有待進一步研究。

后記：為什么是洛匹那韋/利托那韋？

事實上，在選擇洛匹那韋/利托那韋前，曹彬等專家曾考慮使用法匹拉韋。法匹拉韋是廣譜抗病毒藥物，適應癥是流感，而冠狀病毒是正鏈RNA病毒，理論上應有效果。但研究團隊并未找到SARS或MERS冠狀病毒法匹拉韋體外抗病毒的相關文獻。

隨后，他們發現，我國香港學者在SARS疫情末期完成的一項歷史對照隊列研究表明，洛匹那韋/利托那韋可以抑制SARS冠狀病毒。洛匹那韋/利托那韋體外對冠狀病毒抗病毒活性較強，有低等級證據治療SARS的臨床證據，屬于上市藥物，臨床可及性也較高。因此，他們最終選擇了使用洛匹那韋/利托那韋聯合吸入干擾素的治療方案。

《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》也提出，可使用洛匹那韋/利托那韋（200 mg/50 mg/粒，每次 2 粒，每日2次，療程不超過10天）或利巴韋林（建議與干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯合應用，成人500 mg/次，每日2-3次靜脈輸注，療程不超過 10 天）進行抗病毒治療。

“在香港學者發文后，2012年，沙特阿拉伯暴發MERS疫情時，曾再次嘗試利巴韋林和干擾素等藥物，但依舊沒有得出明確結論。后來，Arabi等也啟動了一項洛匹那韋/利托那韋聯合干擾素的隨機對照臨床試驗，但啟動試驗較晚，目前臨床試驗仍未招募完成。

而這一次我們的研究可以說是彌補了長久以來，關于‘洛匹那韋/利托那韋聯合干擾素’相關研究的遺憾，明確了洛匹那韋/利托那韋對重癥COVID-19患者有一定臨床獲益，也為今后探索有效的抗病毒藥物提供了寶貴的經驗。”研究者如是說道。

參考資料：

1. Bin Cao，Yeming Wang, Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. March 18, 2020 DOI: 10.1056/NEJMoa2001282

本文首發：醫學界呼吸頻道

本文作者：彥蓉

責任編輯：施小雅

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原標題：《最新進展！洛匹那韋/利托那韋療效不顯著，WHO啟動多國臨床試驗！》

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