原創 馬特洪峰 醫學界呼吸頻道

L型傳染力更強，防護措施不可松懈！

迄今為止，世界范圍內已經累計有9萬多新冠肺炎確診病例，明確傳染源特征對于控制疫情至關重要?！靶滦凸跔畈《菊嬲脑搭^是什么”、“新型冠狀病毒中間宿主又是什么”、“新型冠狀病毒變異了嗎？”……有關新冠病毒的起源和演化問題一直是百姓討論和科學家研究的熱點。

3月3日，由中國科學院主辦的《國家科學評論（National Science Review）》上發表了一篇有關新冠肺起源與進化的最新研究，是目前為止最大規模的新冠病毒全基因組分子進化分析。

文章標題：《關于SARS-CoV-2的起源與持續進化》

小編帶你扒一扒這項研究做了啥？

新冠病毒也許和蝙蝠沒那么親，

穿山甲還不能錘

在本項研究中，通過基因組水平上的分子進化分析，研究者對新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）和其他種類冠狀病毒，包括SARS病毒（SARS-CoV）、4株蝙蝠來源病毒（SARSr-CoV，RaTG13，ZXC21，ZC45和BM48-31）、1株穿山甲來源病毒（GD Pangolin-CoV）、6個穿山甲基因組數據（GX Pangolin SARSr-CoV ）進行了比較。

結果發現，新冠病毒和蝙蝠冠狀病毒株RaTG13的全基因組核酸序列差異較?。?%），與穿山甲冠狀病毒以及SARS病毒差異大。在這之前也有研究比較過兩種病毒全基因組序列上差異，結果是存在96.2%的相似性，與本次研究結果（差異4%）是一致的。

但是，研究者認為這種分析方法存在缺陷，原因是全基因組測序分析是將非同義位點（位點上發生的突變導致氨基酸序列改變）和同義位點共同納入計算差異程度，而通常非同義位點突變受到強烈的負性選擇，個體在進化中容易被淘汰，這將導致我們低估病毒株間的進化差異程度。

因此，本項研究在全基因組中挑選出受自然選擇壓力小的中性位點（通常為密碼子第三位，受負性選擇影響?。┻M行比較分析。結果顯示，新冠病毒和RaTG13的分子進化差異達到了17%，遠高于全基因組測序的4%。

令人驚訝的是，按如此計算方式，新冠病毒和蝙蝠冠狀病毒RaTG13之間的遺傳差異是人類與黑猩猩之間的14倍。看來，新冠病毒和蝙蝠并沒有我們想象的那么親。

另外，已有研究提示新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）的RBD結構域中，6個關鍵功能氨基酸與穿山甲新冠病毒GD Pangolin-CoV的同源，因此，新冠病毒也許在穿山甲體內進行過重組，這是之前相關論文推測穿山甲為新冠肺炎中間宿主的重要原因之一。

但是在本次研究中，研究者發現新冠病毒和GD Pangolin-CoV之間近期發生過重組的可能性很小。同源現象的出現，可能是刺突基因的高突變率和自然選擇力量共同作用的結果，所以目前還是沒有出現穿山甲是新冠病毒中間宿主的確切證據。

新型冠狀病毒已發展2種亞型，

傳染力有差異！

除了溯源，研究者還對來自公共數據庫的103個新型冠狀病毒株基因組數據進行了遺傳分析。結果顯示這些毒株已經發生了149個突變（43個同義突變，83個非同義突變，2個提前終止突變），其中多數是近期產生。根據基因序列的第28144位點的堿基種類，101株可被劃分入2個亞型：L型（第28144位點是T堿基，編碼亮氨酸，Leu）和S型（第28144位點是C堿基，編碼絲氨酸，Ser）。

1、 L型傳染力強，增殖速度快

從進化上看，S型更古老，L型由S型進化而來，雖然如此，L型卻有數量優勢，占比達到70%，并且存在更多突變。研究者推測，這是因為，L型具有更強的傳染力和較快的增殖速度，這使它在人群中迅速播散，在此過程中積累了比S型更多的突變。

2、多數L型走“國際路線”，S型走“國內路線”

研究者還發現，在武漢患者來源的病毒株中96.3%是L型，而在武漢以外地區的病毒株中，L型占比為61.6%，L型似乎在武漢比S型更易流行（p=0.0004）。

圖2：新冠病毒兩種亞型時空分布的變化

將1月7日前后分離的毒株中的亞型比例進行比較，發現L型比例下降（96.2%→62.2%），S型比例卻上升了。研究者認為這是因為在疫情全面爆發后，中國政府采取了強有力的綜合防控措施，侵襲力較強的L型新冠病毒感染者更容易表現出臨床癥狀，于是更容易受到醫療干預。相反，傳染性弱的S型受到的干預弱，負向選擇壓力小，所以出現了S型感染人數比例增高的現象。

可能存在更多的亞型突變嗎？

在103株病毒中有2株無法被簡單歸入L型或S型，那它們是新的突變亞型嗎？其中一株分離自美國確診的病例，確診前曾于武漢逗留。

這株新冠病毒的第8782位點和第28144位點不像大多數病毒株一樣僅存在C或者T，而是在上述兩個位點出現了C與T混合的現象，研究者認為，這當然可能是一種新的亞型，但可能性更大的是這位患者既感染了L型又感染了S型的新冠病毒。

另外，一位有武漢旅行史的的澳大利亞確診病例，其分離毒株出現了多重簡并核苷酸，研究者推測造成這種現象的原因是患者至少感染了兩種不同亞型的新冠病毒。很可惜，目前還沒有足夠證據排除L和S型以外其他亞型的存在，當然也無法證實已經出現了新的突變亞型。

至今全世界已有9萬余例新冠肺確診患者，卻僅有100多條基因組序列分析上傳，并且沒有規范采樣，導致大量數據被遺漏。由于非常有限的樣本數量，研究必然受限。另外，這也是本研究無法更細致的描述不同亞型的新冠病毒與地域和時間分布關系的重要原因之一。

圖3：A.美國確診的病例毒株第8782位點和第28144位點出現了C與T混合的現象 B.澳大利亞確診病例分離毒株出現了多重簡并核苷酸

對診療有什么意義？

一旦有新的研究成果出爐，我們最關心的是怎樣將理論用到實際中去。本項研究的一個重要推論是不同亞型的新冠病毒，其侵襲力很可能不同。這為細化新冠肺炎診斷提供了依據，意味著臨床上可通過增加病毒測序，確定患者病毒亞型，對臨床特征和病情發展進行預判，據此更新改進治療方案。

但如前所述，因樣本數量質量問題，研究本身結論會存在一定局限性，除發病日期和確診地點等簡單信息外，病例的其他資料無法獲得，這意味著無法把基因組數據和病例臨床資料聯合分析，得到更強有力的證據。然而，這些短板對我們有提示意義，那就是迫切需要更快速完整的數據共享和更深入的綜合性研究。

參考文獻：

[1] Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W, Si HR, Zhu Y, Li B, Huang CL et al: A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 2020.

[2].Wong MC, Cregeen SJJ, Ajami NJ, Petrosino JF. Evidence of recombination in coronaviruses implicating pangolin origins of nCoV-2019. bioRxiv. 2020.

本文首發：醫學界呼吸頻道

本文作者：馬特洪峰

責任編輯：施小雅

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原標題：《新冠病毒已突變為2種亞型！L型“瀟灑”，S型“老實”!》

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