李潔 上海市同濟藥學服務

2月18日新發行的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》中將磷酸氯喹加入了抗病毒治療方案。那么磷酸氯喹是個什么藥物？對于新型冠狀病毒是否有效？會不會成為第二個“人民的希望”？我們一起來了解下。

背景

鐘南山院士在接受采訪時提及磷酸氯喹還夠不上特效藥，但是一個非常值得探討的藥。從治療效果來看，確實能使相當一部分患者病毒轉陰，特別是和一些其他藥物對比，發熱還有病毒消失的時間大概提早一天。從藥物的副作用來說，不是很大，個別出現耳鳴，停藥以后就消失了。

中山大學孫逸仙紀念醫院呼吸科主任江山平教授團隊于1月23日開始探討使用磷酸氯喹治療新型冠狀病毒肺炎的可能性，1月29日正式開展臨床研究。2月10日，入組的10個病例完成治療，核酸檢測全部為陰性，其中6位已經出院，3位已經由隔離病房轉至普通病房。 2月8日起，廣東省內有128例新冠肺炎患者參與治療，目前93例病毒檢測轉為陰性，至18日下午有26人出院。

藥物基本信息

氯喹自1934年被知曉以來，最早用于瘧疾的治療，其適應癥還可擴展至非腸道阿米巴感染以及類風濕性關節炎。對于間質性肺炎、系統性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎等疾病的治療也有一定的研究證據。此外，在病毒感染（例如艾滋病和SARS）的治療方面也有相關研究。

氯喹的不良反應：口服常見的不良反應有：頭暈、頭痛、眼花、食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、皮膚瘙癢、皮疹、甚至剝脫性皮炎、耳鳴、煩躁等。這些不良反應大多較輕，停藥后可自行消失。精神和神經系統方面主要會出現抑郁、焦慮、癲癇和躁狂發作等。而氯喹大劑量長期使用時，可能損害視力和聽力，或出現心臟傳導障礙和心肌病。值得關注的是，《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》中明確提及氯喹使用療程不超過10天，在本次新冠肺炎短期使用過程中，僅有報道個別案例出現耳鳴，停藥后即消失。雖然氯喹具有組織分布廣、半衰期較長的特點，但更多有關新冠治療中氯喹安全性和副作用的評價還有待臨床試驗的考證，不應與其他需長療程大劑量使用的治療方案同一而論。

藥物相互作用方面：1）不推薦聯合使用的有：保泰松、金屬制劑、甲狀腺類藥、西咪替丁、甲硝唑、洋地黃類、胺碘酮、鏈霉素、氯丙嗪、莫西沙星、氯化銨；2）聯合使用時需慎用的藥物有：抗酸藥、環孢素、肝素、吲哚美辛、氨芐西林、氯霉素、單胺氧化酶抑制藥、卡馬西平、丙戊酸。

藥理作用研究

早在2003年，《The Lancet》發表了一篇關于老藥氯喹用于抗病毒治療的文章。文中提及氯喹具有直接的抗病毒作用，可改變內吞體的pH值，抑制病毒（包括逆轉錄病毒和冠狀病毒）pH依賴性的內吞過程，包括內吞、轉移、病毒脫膜、核酸復制、病毒蛋白的糖基化修飾、病毒組裝、新病毒粒子的轉運、胞吐作用釋放等。

此外，氯喹具有免疫調節作用，可緩解病人體內的自身過度免疫反應，抑制腫瘤壞死因子α（TNFα）和白介素IL-6的產生和釋放，從而減弱細胞因子風暴。

而磷酸氯喹針對新冠肺炎的體外研究，最早是由武漢病毒研究所2月4號發表在《Cell Research》上。文中評價了五種FDA批準的藥物（利巴韋林、噴昔洛韋、硝唑尼特、萘莫司他、氯喹）和兩種廣譜抗病毒藥物（瑞德西韋（GS-5734）和法匹拉韋（T-705））對臨床分離的2019-nCoV的抗病毒效力，主要通過選擇指數SI進行評價。SI選擇指數，是用CC50/EC50來評價，值越大，藥物的效果越好，安全性越高（EC50是半數有效濃度，值越小藥效越好；CC50是半數細胞毒性濃度，值越大藥物越安全）。對比三種常見藥物，“人民的希望”瑞德西韋的SI值超過了129.87，有較大的優勢，具體臨床使用效果評價我們可以靜待4月27日中日友好醫院牽頭的臨床試驗揭盲之后的數據。法匹拉韋SI指數只有6.46，意味著達到有效的治療效果需要使用較大的藥物劑量，會面臨比較大的藥物副作用的問題。而氯喹的SI超過了88.5，這為氯喹在臨床上抗新冠病毒的治療提供了很好的依據和希望。

臨床試驗進展

針對新冠病毒的治療，臨床上目前開展或即將開展100余項針對新冠病毒的臨床試驗。研究結果是檢驗治療是否安全有效的依據。中國國家藥監局藥品評審中心CDE官方數據顯示，關于磷酸氯喹的臨床試驗也在各地不斷開展，我們也期待臨床試驗能夠取得良好療效。

總結

目前對于新冠的治療仍未有特效藥物出現，治療方案都是在不斷的摸索與實踐的過程中確立的。對于磷酸氯喹，在體外研究療效表現優良的情況下，作為一個老藥，副作用大多明確；無專利限制，生產廠家較多，產能充足；價格相對平穩低廉。當然，在疫情的不斷控制過程中，氯喹在臨床上使用的有效性和安全性還有待進行更多的研究，也希望研究結果能證明氯喹可以作為抗新冠的又一有力武器。