當(dāng)?shù)貢r(shí)間2月11日，預(yù)印本網(wǎng)站medRxiv發(fā)表了一項(xiàng)未經(jīng)同行評議的最新研究 ：“2019年中國新型冠狀病毒爆發(fā)的流行病學(xué)和臨床特征”。該研究對截至2020年1月26日向中國疾病預(yù)防控制中心報(bào)告的所有新冠病毒感染患者進(jìn)行了分析，是迄今為止最大規(guī)模新冠肺炎臨床數(shù)據(jù)的分析，也是首次同時(shí)包括了確診病例和疑似病例。

研究顯示，針對新冠病毒，衡量疾病傳染能力強(qiáng)弱的基本傳染數(shù)R0約為3.77，即在沒有防護(hù)措施的情況下每例患者平均會(huì)傳染給另外3.77人；新冠肺炎確診患者預(yù)估病死率（CFR）為3.06%；傳播能力與SARS-CoV（SARS病毒）類似。

研究強(qiáng)調(diào)，在癥狀發(fā)展為嚴(yán)重肺炎之前及早發(fā)現(xiàn)老年患者，尤其是男性患者，對于治療與防控十分重要。

值得注意的是，此次研究分析的患者來自全國30個(gè)省市區(qū)，人數(shù)達(dá)到8866名，其中4021名（占45.35％）為實(shí)驗(yàn)室確診病例。

該研究的作者共14人，來自中外多個(gè)科學(xué)機(jī)構(gòu)，包括中國疾病預(yù)防控制中心、解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所、美國佛羅里達(dá)大學(xué)和美國西雅圖福瑞德·哈金森癌癥研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center)。

medRxiv是一個(gè)免費(fèi)的醫(yī)學(xué)類預(yù)印本服務(wù)平臺(tái)，用于分享完整但未發(fā)表的手稿（預(yù)印本），這些預(yù)印本不應(yīng)被用來指導(dǎo)臨床實(shí)踐。medRxiv由美國冷泉港、BMJ和耶魯大學(xué)聯(lián)合運(yùn)營，旨在提高科學(xué)發(fā)現(xiàn)的開放性和可訪問性。

老年男性風(fēng)險(xiǎn)最大，發(fā)病到診斷約5天

研究中確診患者最早發(fā)病癥狀可追溯至2019年12月7日。確診患者的平均年齡為49歲，這一數(shù)字在疑似患者中差不多。

研究顯示，近一半的患者年齡在50歲或以上（47.7％），而20歲以下的患者最少。確診患者中30-65歲的患者最多（2873，71.45％），其中56歲的病例數(shù)最多，為139例。

每10萬人的發(fā)病率存在明顯的性別差異，男性為0.31，女性為0.27（P<0.001）。研究認(rèn)為，大齡男性患者嚴(yán)重肺炎的診斷延遲與病死率顯著升高有關(guān)。

此前武漢金銀潭醫(yī)院黃朝林教授等人在頂級學(xué)術(shù)期刊《柳葉刀》上發(fā)表的早期41例感染患者數(shù)據(jù)也顯示，男性感染者有30個(gè)，女性感染者有11個(gè)。

上海同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授左為等人在bioRxiv上發(fā)布的一項(xiàng)研究成果同樣顯示，冠狀病毒是通過S-蛋白與人血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）互作的分子機(jī)制，來感染人的呼吸道上皮細(xì)胞，而男性表達(dá)ACE2的細(xì)胞占比似乎比女性高，暗示男性或比女性更易感病毒。

確診患者中約有41.38％（1664/4176）在武漢市確診，嚴(yán)重肺炎、輕度肺炎和非肺炎患者的比例分別約為25.5％，69.9％和4.5％。

在確診患者中，從疾病發(fā)作到診斷的中位時(shí)間為5天（四分位數(shù)間距IQR：2-9）天（下圖A）。

從發(fā)病到診斷的中位時(shí)間變化

從癥狀發(fā)作到診斷的時(shí)間中位數(shù)來看，1月14日之前，中位時(shí)間是14天（上圖B）；1月14日-22日縮短到6天（上圖B）；1月22日之后則降至1天（上圖C）。作者們認(rèn)為，這種下降趨勢說明后期防控和診療水平有所提高。

確診+疑似（A）病例數(shù)變化；確診（B）、疑似（C）病例數(shù)在武漢、武漢以外的湖北城市和湖北省外的變化趨勢。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2020年1月1日，該疾病的發(fā)病率一直保持低位，然而1月10日春運(yùn)開始后，武漢當(dāng)?shù)睾腿珖鞯氐拇_診病例數(shù)和疑似病例數(shù)都開始后迅速上漲，到1月23日武漢封城前達(dá)到單日最高峰。

研究認(rèn)為，1月17日可以看作是該病的一個(gè)上升拐點(diǎn)，因?yàn)樽援?dāng)日開始武漢以外地區(qū)確診患者的每日數(shù)量開始超過武漢（上圖B）；疑似患者的變化模式與確診患者的模式相似，但是滯后2-3天（上圖C）。

鄰近湖北省的河南、湖南和四川，以及外來務(wù)工人員較多的浙江和廣東最先被波及，這些省份報(bào)告的病例數(shù)，也很快呈現(xiàn)與武漢相似的上漲趨勢，但隨著各地啟動(dòng)突發(fā)公共衛(wèi)生事件響應(yīng)，漲勢在本次研究時(shí)間線的最后幾天有所回落。

預(yù)估病死率（CFR）3.06%，應(yīng)視為上限

在研究樣本中，58例確診患者和18例疑似患者死亡，確診患者死亡率為1.44％（95％可信區(qū)間為1.10％-1.86％）。

患者調(diào)整后病死率的估計(jì)值，按病例類型和基線特征劃分。

在本次分析中，研究團(tuán)隊(duì)采用了推算的方法，也就是分析現(xiàn)有死亡病例和病程時(shí)間的關(guān)系，對大多數(shù)仍在治療的患者預(yù)后進(jìn)行推算。

推算結(jié)果顯示，該疾病的病死率（Case Fatality Rate）約為3.06%（95％可信區(qū)間2.02-4.59％），但這一數(shù)字還需要更多患者預(yù)后得到明確，尤其是輕癥患者治愈出院后，才能更精準(zhǔn)。

據(jù)悉，嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）病死率為9.2%，而中東呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）則高達(dá)34.4%，新冠病毒病死率低于以上兩種病毒。

在確診患者當(dāng)中，分別有69.9%和25.5%病情發(fā)展為輕癥和重癥肺炎，還有約4.5%的患者無肺炎臨床表現(xiàn)；在疑似患者當(dāng)中，輕癥和重癥患者的占比則分別是76%和18%。

研究認(rèn)為，這意味著大部分患者的癥狀為輕癥肺炎，而輕度或非肺炎患者的校正CFR較低，為0.68-1.16％。

世界衛(wèi)生組織全球傳染危害預(yù)備部主任Dr. Sylvie Briand同樣認(rèn)為輕癥患者不必過度擔(dān)心，她近日在一場新聞發(fā)布會(huì)上表示，被新型冠狀病毒感染的人大約80%只有輕微的感冒癥狀，大約15%出現(xiàn)肺炎，3%-5%需要進(jìn)ICU。

研究提到，據(jù)估計(jì)與調(diào)整，男性患者的病死率是女性患者的三倍多，分別為4.45％（95％可信區(qū)間為2.81-6.93％）與1.25％（95％可信區(qū)間0.43-3.29％）。

基線時(shí)診斷為嚴(yán)重肺炎是導(dǎo)致死亡的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素，校正后的病死率為6.23％（95％可信空間3.87-9.79％）。

對于影響病死率的因素，研究團(tuán)隊(duì)通過一個(gè)以上基線變量進(jìn)行的進(jìn)一步分層分析發(fā)現(xiàn)，患者符合以下三個(gè)特征中任何兩個(gè)，則死亡率升高：年齡60歲或以上、男性、患有重癥肺炎。

特別值得指出的是，預(yù)計(jì)病死率最高的是老年男性重癥肺炎患者，病死率達(dá)到9.47%。

研究團(tuán)隊(duì)同時(shí)指出，導(dǎo)致病死率不夠準(zhǔn)確的一個(gè)重要原因是輕度病例的漏檢和漏報(bào)，尤其是沒有肺炎癥狀的病例（占研究樣本4.5％），這可能會(huì)使總體病死率估計(jì)值大大升高。

因此，團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，“我們的估計(jì)應(yīng)視為上限。” 

基本傳染數(shù)R0預(yù)估3.77，遠(yuǎn)高于之前研究

作為評估病毒人際傳播能力的重要指標(biāo)，基本傳染數(shù)（R0）代表流行病學(xué)中，在沒有外力介入，所有人都沒有免疫力的情況下，一個(gè)感染某種傳染病的人，會(huì)傳染給其他多少個(gè)人的平均數(shù)。

為了估算新冠病毒感染的肺炎R0值，研究團(tuán)隊(duì)首先從125位明確知曉暴露時(shí)間的患者中估算了疾病潛伏期的分布。

研究團(tuán)隊(duì)估計(jì)，潛伏期的中位持續(xù)時(shí)間為4.8天，高于鐘南山團(tuán)隊(duì)此前估計(jì)的3.0天。在此基礎(chǔ)上團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了幾個(gè)潛伏期和傳染期的敏感性分析設(shè)置，以評估新冠病毒的人際傳播能力。

基于135位明確暴露時(shí)間的患者的潛伏期擬合分布， 直方圖顯示了從中位暴露日期到疾病發(fā)作日期的時(shí)間間隔分布，伽馬分布體現(xiàn)于潛伏期統(tǒng)計(jì)中，上圖還體現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)中最早的暴露日期（上限，綠色虛線），最晚的暴露日期（下限，藍(lán)色虛線）和中間的暴露日期（紅色實(shí)線）到疾病發(fā)作日期的分布

在病情平均有5天潛伏期和7天感染期的情況下，團(tuán)隊(duì)假設(shè)2020年1月1日之前的初始報(bào)告率為100％，以樣本中2019年12月25日至2020年1月12日的確診患者計(jì)算，預(yù)估R0為3.77（95％可信區(qū)間為3.51-4.05）。

假設(shè)2020年1月1日之前的初始報(bào)告率為100％，預(yù)估潛伏期和感染期均為中間值，則預(yù)估R0為3.77。

值得注意的是，這是迄今為止研究團(tuán)隊(duì)得出的新冠病毒的最高R0值，比之前1月29日《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）》上，國家疾控中心團(tuán)隊(duì)基于425名患者流行病學(xué)資料得出的R0值2.2高得多。

在不同的潛伏期、感染期和統(tǒng)計(jì)時(shí)間區(qū)間中，預(yù)估的R0值發(fā)生變化。

同時(shí)，在其他條件不變的情況下，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)如果將樣本時(shí)間段后移到2019年12月28日至2020年1月15日，則預(yù)估的R0下降至3.00（95％可信區(qū)間為2.81-3.20）。

團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，考慮到早期階段病例確認(rèn)的嚴(yán)重延遲，之前R0的估計(jì)值可能被低估了。團(tuán)隊(duì)指出，仍然有必要使用現(xiàn)場接觸者追蹤數(shù)據(jù)和建模方法來評估輕度或無癥狀感染的傳播性及其對整體流行的影響。

一般來說，如果一種病毒的R0值大于1，它將繼續(xù)傳播，因此遏制疫情爆發(fā)的公共衛(wèi)生措施旨在將R0降低到小于1。

據(jù)研究團(tuán)隊(duì)，通過不同疾病自然病史和報(bào)告率設(shè)置，得出的R0估計(jì)值范圍為2.23至4.82。較高的R0估計(jì)值與更長的潛伏期和傳染期以及較高的初始報(bào)告率相關(guān)。

相比之下，SARS病毒的R0為2.9-3.324，這一范圍與新冠病毒類似。

論文最后，研究團(tuán)隊(duì)表示，鑒于中國目前醫(yī)療資源的緊張情況，需要仔細(xì)設(shè)計(jì)和實(shí)施臨床試驗(yàn)以評估其療效。一個(gè)比較重要的困難和挑戰(zhàn)是，如何在最脆弱的老年人群體中更好地發(fā)現(xiàn)和管理病例，從而提高研究的準(zhǔn)確性。