2019年12月9日，澎湃新聞報(bào)道：法國(guó)制藥巨頭賽諾菲，決定以25億美元的價(jià)格收購(gòu)美國(guó)的辛索克斯公司（詳見(jiàn)《賽諾菲布局癌癥治療：25億美元收購(gòu)美國(guó)一家生物技術(shù)公司》）。辛索克斯公司是一家什么樣的企業(yè)，值得賽諾菲花這么大價(jià)錢去收購(gòu)呢？辛索克斯公司是一家專注于蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的生物技術(shù)公司，他們的團(tuán)隊(duì)一直專注于通過(guò)設(shè)計(jì)含有指定特征的蛋白質(zhì)分子來(lái)治療癌癥和免疫性疾病。

12月12日，阿斯利康宣布，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已正式批準(zhǔn)PD-L1免疫抑制劑度伐利尤單抗注射液（Durvalumab，商品名：英飛凡，Imfinzi）用于在接受鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療同步放療后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的不可切除、III期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療。這是第一個(gè)在中國(guó)內(nèi)地上市的PD-L1類腫瘤免疫藥！

這兩條新聞都是關(guān)于癌癥免疫療法的。有著“眾病之王”稱號(hào)的癌癥，我們都不陌生。而治療癌癥，大多數(shù)人首先想到的是化療、放療、手術(shù)治療。不過(guò)，醫(yī)學(xué)發(fā)展到今天，癌癥的免疫療法你不能不知道。

目前，我們對(duì)付癌癥主要有4類方法，可以歸結(jié)成8個(gè)字，那就是：“切除”、“殺滅”、“免疫”以及“修復(fù)”。

切除，就是通過(guò)手術(shù)的方式，盡量把癌組織徹底的切除干凈。

殺滅，就是通過(guò)放射線或者化學(xué)藥物將癌細(xì)胞殺死。

免疫，就是通過(guò)激發(fā)人體的免疫功能，讓自身的免疫細(xì)胞去追殺癌細(xì)胞。

修復(fù)，就是利用基因技術(shù)，將出錯(cuò)的基因修復(fù)回正常狀態(tài)。

雖然現(xiàn)在在治療癌癥方面已經(jīng)有很多新的研究成果，基本上也沒(méi)有逃出上面這四類解決方案。那么，這四類技術(shù)中，哪類技術(shù)最有可能徹底降伏癌癥呢？我們不妨從這些技術(shù)的原理上來(lái)分析一下，看看哪類技術(shù)能夠更有效地治療癌癥。

切除

先說(shuō)說(shuō)最常用的手術(shù)切除。切除的最大問(wèn)題是要么多切了，要么少切了，而造成這一狀況的主要原因，就是手術(shù)的精度太低了。即便是使用了人工智能和機(jī)械手臂的高精度手術(shù)，也是在宏觀層面上操作。而癌細(xì)胞是微觀層面的東西，與手術(shù)切除的精度是數(shù)量級(jí)上的差距。

所以，手術(shù)切除這種技術(shù)，在癌癥治療方面，顯然是存在著科學(xué)瓶頸的，暫時(shí)難有革命性突破。雖然，面對(duì)實(shí)體腫瘤組織，整體進(jìn)行切除依然會(huì)是重要手段。但由于這類方法缺乏足夠的精準(zhǔn)性，需要結(jié)合其他治療方法以提高效果。想要單純依靠更高超的外科手術(shù)水平來(lái)征服癌癥，是不可能做到的。

殺滅

再來(lái)說(shuō)說(shuō)殺滅癌細(xì)胞的常規(guī)技術(shù)，也就是放療和化療。放化療這兩種治療方案，我們常常會(huì)放在一起說(shuō)。原因就是，這在本質(zhì)上都是以殺死癌細(xì)胞作為目的的治療手段。

放療是用放射線照射，在相當(dāng)一段時(shí)間內(nèi)，精準(zhǔn)放療還將是癌癥治療鞏固療效和維持“帶癌生存”的常規(guī)武器。但它最大的問(wèn)題依然是誤傷，即便將來(lái)完全由人工智能全程控制，也免不了要大量傷害健康組織的。

而化療的方案是通過(guò)某些對(duì)癌細(xì)胞殺傷大，但對(duì)普通細(xì)胞殺傷較少的藥物來(lái)殺掉癌細(xì)胞。如果某一種藥物幾乎只殺傷癌細(xì)胞，很少傷害健康組織，那么這樣的藥物就可以稱為靶向藥物了，你可以把靶向藥物看作是化療的升級(jí)版。

隨著我們對(duì)癌細(xì)胞特征的了解越來(lái)越深入，現(xiàn)在的抗癌靶向藥物的精準(zhǔn)度也在提高。但是靶向抗癌藥物面臨的真正挑戰(zhàn)是抗藥性問(wèn)題。癌細(xì)胞在分裂的過(guò)程中，也會(huì)發(fā)生變異。如果藥物追蹤的靶點(diǎn)特征在變異后消失了，那么這種抗癌藥物就不再起作用了。這就是抗藥性的成因。藥物使用的時(shí)間越長(zhǎng)，癌細(xì)胞產(chǎn)生抗藥性的可能性也就越大。這也是抗癌藥物現(xiàn)在面臨的最大挑戰(zhàn)。

靶向抗癌藥物現(xiàn)在仍然是部分癌癥主流的治療手段。但是藥物研發(fā)工作幾乎就是在與癌細(xì)胞賽跑，有點(diǎn)魔高一尺道高一丈的競(jìng)爭(zhēng)味道，無(wú)論現(xiàn)在的應(yīng)用場(chǎng)景多么主流，靶向抗癌藥物都不可能成為最終戰(zhàn)勝癌癥的方法。

不過(guò)在抗藥性的問(wèn)題上，也不能說(shuō)完全沒(méi)有意外。確實(shí)有一款至今都沒(méi)有出現(xiàn)抗藥性的抗癌神藥存在，這就是治療慢粒白血病的靶向藥：格列衛(wèi)。在格列衛(wèi)上市之后，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了很多不太對(duì)勁的地方。首先，格列衛(wèi)并沒(méi)有真正的殺死所有癌變的白細(xì)胞，但是患者的病情卻相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定。更奇怪的是，一些使用過(guò)格列衛(wèi)但后來(lái)因?yàn)楦鞣N原因而停藥的患者，他們的存活率也相當(dāng)高。很多患者的狀況，看起來(lái)像是被治愈了一樣。

經(jīng)過(guò)仔細(xì)研究，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，格列衛(wèi)除了自己有殺死癌細(xì)胞的效果之外，還激活了患者自身的免疫細(xì)胞。原來(lái)不會(huì)被免疫細(xì)胞追殺的癌變白細(xì)胞，在服用格列衛(wèi)之后，成了免疫系統(tǒng)追殺的對(duì)象。

免疫

通過(guò)激活原來(lái)無(wú)所作為的免疫系統(tǒng)來(lái)治療癌癥，這就是治療癌癥的第三種方法，免疫療法。2018年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，就頒給了在癌癥免疫療法上做出了突出貢獻(xiàn)的兩位科學(xué)家。我們下面就來(lái)了解一下免疫療法的原理：

免疫系統(tǒng)是人體默認(rèn)的天然屏障，激發(fā)免疫系統(tǒng)，必然是最合適的抗癌方法。我們平常說(shuō)的免疫細(xì)胞，其實(shí)是包含很多種細(xì)胞的一大類細(xì)胞。這些細(xì)胞就像是一個(gè)有組織、有紀(jì)律的警察部隊(duì)，24小時(shí)無(wú)休的執(zhí)行著保衛(wèi)人體的任務(wù)。這些細(xì)胞中，有的細(xì)胞就像是巡警，它專門四處探查發(fā)生變異的細(xì)胞以及外來(lái)入侵者，然后把軍情信息通知到其他免疫細(xì)胞。還有的細(xì)胞就像是刑警，專門在收到報(bào)告后去將敵人捉拿歸案。

你可能會(huì)想問(wèn)，既然免疫細(xì)胞這么厲害，那怎么會(huì)允許癌細(xì)胞形成腫瘤的呢？

這是因?yàn)椋彩悄軌蛐纬赡[瘤的癌細(xì)胞，都有一種欺騙免疫細(xì)胞的能力。免疫細(xì)胞就像是人體內(nèi)的警察，警察分辨好人還是壞人的最常用方法，就是查身份證。細(xì)胞的身份證是一種特殊的蛋白質(zhì)，名字很長(zhǎng)，叫做“主要組織相容性復(fù)合體”，簡(jiǎn)稱MHC。這個(gè)MHC的功能，就是把細(xì)胞體內(nèi)的蛋白質(zhì)特征向外公示出來(lái)，讓警察們能夠看到。在查身份證的時(shí)候，如果沒(méi)有查到異常的蛋白質(zhì)，就算是合格了。

但是，有一部分癌細(xì)胞，它們連MHC這套系統(tǒng)都發(fā)生了變異。部分癌細(xì)胞偽造證件蒙混過(guò)關(guān)，有的夾在其他正常細(xì)胞中間逃避檢查，更有癌細(xì)胞直接屏蔽了身份證掃描儀，使得警察無(wú)所適從，這時(shí)候警察就沒(méi)辦法識(shí)別好人壞人了。癌細(xì)胞正是利用人體免疫系統(tǒng)的這個(gè)漏洞，才發(fā)展壯大起來(lái)的。

免疫療法有兩種辦法來(lái)解決癌細(xì)胞不帶身份證的問(wèn)題。

一種方法是把患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞全都提取出來(lái)，把癌細(xì)胞加工成免疫細(xì)胞能夠識(shí)別的抗原，讓免疫細(xì)胞能夠?qū)W會(huì)識(shí)別癌細(xì)胞。然后，科學(xué)家再把這些免疫細(xì)胞在體外進(jìn)行培養(yǎng)，培養(yǎng)到一定的數(shù)量后，再注射回患者體內(nèi)，完成殺死癌細(xì)胞的工作。

另一種方法，則是通過(guò)分析癌細(xì)胞的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，把癌細(xì)胞體內(nèi)特有的變異后的蛋白質(zhì)做成疫苗，注射到人的體內(nèi)。當(dāng)這些變異蛋白被免疫細(xì)胞識(shí)別后，免疫細(xì)胞就會(huì)開始攻擊癌細(xì)胞，癌細(xì)胞也就再也藏不住了。這個(gè)方法就好像是往戰(zhàn)場(chǎng)上投放了大量的敵人尸體，我軍人員見(jiàn)過(guò)敵人尸體之后，就學(xué)會(huì)如何辨識(shí)敵人了。

從科學(xué)原理上來(lái)看，免疫療法比傳統(tǒng)抗癌藥物更有前景。原因是免疫療法充分調(diào)動(dòng)了人體的免疫機(jī)制，也就免除了針對(duì)性的設(shè)計(jì)和研發(fā)抗癌藥物的漫長(zhǎng)過(guò)程。未來(lái)，免疫療法必然能夠大展拳腳，成為最主力的抗癌技術(shù)。本文開頭提到的新聞中，制藥巨頭賽諾菲花費(fèi)25億美元收購(gòu)的辛索克斯公司，研究的通過(guò)設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)來(lái)治療癌癥的方法，就屬于癌癥免疫療法。

修復(fù)

最后，我們來(lái)說(shuō)第四種療法：基因修復(fù)。這是一種技術(shù)手段，它為免疫療法提供了一種可行的技術(shù)方案。所以，準(zhǔn)確地說(shuō)，基因修復(fù)療法和免疫療法有重合的部分。

前面我們提到的所有方案，要么是把腫瘤切掉，要么是把癌細(xì)胞殺死，所有方案都是進(jìn)攻性的，那么，有沒(méi)有一種可能，我們不用去殺死癌細(xì)胞，而是把已經(jīng)癌化的細(xì)胞重新修復(fù)，成為正常細(xì)胞呢？

確實(shí)有可能，這就是基因療法。想要修好一個(gè)癌細(xì)胞，大概需要下面這三個(gè)步驟：

1.制作一個(gè)基因編輯工具，這個(gè)工具具有辨認(rèn)目標(biāo)細(xì)胞和修復(fù)細(xì)胞基因的能力；

2.將數(shù)量足夠多的基因編輯工具注射進(jìn)入人體；

3.基因編輯工具一旦遇到需要修復(fù)的細(xì)胞，就會(huì)對(duì)目標(biāo)進(jìn)行基因編輯，將細(xì)胞修好；

自然界中的病毒天然具備修改基因的能力，所以，這些基因編輯工具一般都是利用現(xiàn)有的病毒進(jìn)行基因改造而制成的。這些被改造的病毒會(huì)為我們所用，進(jìn)入人體去完成我們交給它們的基因維修任務(wù)。

雖然基因編輯療法聽(tīng)起來(lái)相當(dāng)給力，但卻并非萬(wàn)能。目前，雖然已經(jīng)有幾千個(gè)基因編輯療法獲得臨床試驗(yàn)資質(zhì)，進(jìn)入了實(shí)戰(zhàn)測(cè)試階段。但是，這些治療方案都比較粗糙，涉及精準(zhǔn)基因編輯的療法幾乎一個(gè)都沒(méi)有。癌變的體細(xì)胞出錯(cuò)的基因并不是簡(jiǎn)單的一處，而是錯(cuò)在很多個(gè)地方。想要一次性把所有的錯(cuò)誤全部修正，以目前的技術(shù)來(lái)看，還相當(dāng)困難。另外，基因編輯療法也存在誘發(fā)新癌變的風(fēng)險(xiǎn)，哈佛大學(xué)基因組學(xué)科學(xué)家邱奇教授認(rèn)為，只有精確到堿基的基因編寫才是真正的基因編輯技術(shù)。

我們?cè)倩剡^(guò)頭來(lái)，看看開頭提到的新聞吧。法國(guó)制藥巨頭賽諾菲收購(gòu)的，是一家專注于蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的公司。那么，如何設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)呢，答案正是基因編輯技術(shù)。

雖然基因編輯療法目前的發(fā)展還不完善，但一旦出現(xiàn)技術(shù)突破，也會(huì)是一項(xiàng)能夠從微觀層面上根本解決癌癥問(wèn)題的很有價(jià)值的技術(shù)。這樣看來(lái)，免疫療法顯然是最有希望征服癌癥的好技術(shù)，而基因編輯療法則很可能會(huì)是那匹隨時(shí)會(huì)爆發(fā)的黑馬，值得我們拭目以待。這也正是制藥巨頭們?cè)谶@些賽道上重金布局的原因。

（作者汪詰為科普作家，著有《時(shí)間的形狀》《星空的琴弦》《億萬(wàn)年的孤獨(dú)》《未解的宇宙》《少兒科學(xué)思維培養(yǎng)書系》《迷途的蒼穹》《精衛(wèi)9號(hào)》等書。）