10月3日，國際頂級學術期刊Cell在線發表了中國科學院上海藥物研究所周虎課題組與復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士課題組和中國科學院生物化學與細胞生物學研究所高大明課題組合作的最新成果“Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-related Hepatocellular Carcinoma”。

根據中科院上海藥物研究所官網介紹，該研究對159例感染慢性乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）的肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）病人的癌組織和配對癌旁肝組織樣本進行了蛋白基因組（proteogenomics）研究，完整地揭示了肝癌的分子特性，全面解析了肝癌的發生和發展機制，為肝癌的精準分型與個體化治療、療效監測和預后判斷提供了新的思路和策略。

論文提到，肝癌是全球第四大癌癥殺手，其中肝細胞癌約占原發性肝臟惡性腫瘤的85%-90%，最主要的病因是乙肝病毒(HBV)和丙肝病毒(HCV)的慢性感染，以及酗酒和代謝綜合征。

目前，直接抗病毒治療在治愈慢性HCV感染方面取得了成功，但在HBV方面，目前的抗病毒治療只能減少而不能消除。數據顯示，估計全球有2.92億人感染HBV。

值得注意的是，HBV感染是導致中國肝癌發生的最主要原因，其中約85%的肝癌患者攜帶HBV感染標志。

研究團隊提到，肝癌的發生發展是一個非常復雜的生物學過程，受到機體的系統性調控，基因突變會對HBV相關肝癌的表型產生怎樣的影響，目前這方面的研究報道較少，亟待深入探究。

同時，新藥研究需要進行“源頭創新”，對肝癌的精準分子分型及分型相關的潛在生物標志物和藥物靶標進行研究，將有助于肝癌的個性化藥物研發。

肝癌的蛋白基因組研究

在這項最新的研究中，研究團隊首先揭示了中國肝癌突變譜與西方肝癌突變譜的不同之處。

在肝癌領域長期引發廣泛關注及爭議的馬兜鈴酸，被世界衛生組織（WHO）于2012年列為I類致癌物。這項最新研究發現，35%的研究病人樣本中含有馬兜鈴酸誘導的基因突變“指紋”，且突變“指紋”與腫瘤突變負荷增高、微環境免疫耐受顯著相關。這提示了免疫治療對該類肝癌的潛在價值，說明了基于中國人肝癌數據開展臨床轉化研究的必要性。

研究通過深入分析染色體拷貝數變異，揭示染色體4q和16q的缺失會通過反式效應（trans effect）影響細胞周期相關蛋白并促進肝癌的發生發展。

其次，論文提到，根據蛋白質組數據可以將肝癌患者分為三個亞型，分別為代謝驅動型、微環境失調型和增殖驅動型，這三個亞型與基因組穩定性、癌栓的有無、甲胎蛋白豐度及RB1和TSC2基因突變等特征顯著相關。

更重要的是，三個亞型的臨床預后顯著不同，且其預后價值不依賴于臨床上常用的TNM分期，有望為肝癌的個性化精準治療和臨床預后判斷提供指導。

最后，該研究還系統地揭示了代謝異常在肝癌發生發展中的重要作用。研究團隊發現，80.3%的肝臟特異性的蛋白質在腫瘤中表達下調，而膽固醇代謝的關鍵酶和谷氨酰胺代謝相關蛋白在腫瘤中表達上調。這些數據揭示，在感染HBV的HCC腫瘤中，肝臟特異性的功能發生代謝重編程。

該研究還從多組學層次系統性闡釋了各種細胞代謝和信號通路在肝癌中的變化趨勢，其中糖酵解和脂肪酸代謝在癌中整體上調，膽汁酸代謝整體下調。

此外，作為肝癌最常見的突變基因之一，CTNNB1突變型和野生型肝癌之間的蛋白質和磷酸化差異主要聚集于代謝通路。分析發現，果糖二磷酸醛縮酶A（ALDOA）的磷酸化與CTNNB1突變相關。機制研究表明，ALDOA磷酸化可以增強肝癌細胞的糖代謝，進而促進肝癌的生長成瘤，且ALDOA的活性對于CTNNB1突變的肝癌細胞的增殖非常重要。

研究團隊認為，靶向調控代謝通路在肝癌防治中或將發揮重要的作用。

團隊提到，該研究是國際首次按照最高標準對乙肝相關肝癌的大隊列臨床樣本進行的全景式多層次分析，不僅有新的有生物學意義的發現，而且產生的高質量大數據將為廣大肝癌基礎與臨床研究者提供支持，從而有力推動肝癌研究領域的發展。