2003年，法蘭克福大學(xué)（University of Frankfurt）的神經(jīng)解剖學(xué)家Heiko Braak提出，帕金森病的病理可能始于腸道，并且在患者表現(xiàn)出癥狀之前的很久已從腸道轉(zhuǎn)移到大腦。

這一觀點(diǎn)是基于Braak對(duì)帕金森患者尸檢樣本的分析觀察得出，當(dāng)時(shí)的觀察顯示，除了大腦，帕金森病患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中控制腸道的部分也積累了錯(cuò)誤折疊的α-synuclein蛋白，并且出現(xiàn)時(shí)間對(duì)應(yīng)于疾病發(fā)展的早期。

該觀點(diǎn)自提出之后便備受爭議。不過，在日前發(fā)表在國際著名學(xué)術(shù)期刊《神經(jīng)元》（Neuron）雜志上的一項(xiàng)研究中，約翰?霍普金斯醫(yī)學(xué)院細(xì)胞工程研究所所長、神經(jīng)學(xué)家Ted Dawson及其研究團(tuán)隊(duì)的成果和上述觀點(diǎn)頗為一致。

“這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證明了腸道在帕金森病中的作用，并為我們提供了一個(gè)從一開始就研究該疾病進(jìn)展的模型。”Dawson表示。

此前科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，帕金森病的特征是在大腦細(xì)胞中形成一種叫做α-synuclein的錯(cuò)誤折疊蛋白。當(dāng)更多的這些蛋白質(zhì)聚集在一起時(shí)，它們會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)組織死亡，留下大片被稱為路易氏小體（LB）的死腦物質(zhì)。隨著腦細(xì)胞的死亡，它們會(huì)損害一個(gè)人的活動(dòng)、思考或調(diào)節(jié)情緒的能力。

Braak當(dāng)時(shí)還假設(shè)，帕金森病沿著連接腸道和大腦的神經(jīng)往上走，就像爬梯子一樣。最新這項(xiàng)成果的另一名通訊作者、約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)學(xué)副教授Han Seok Ko博士說，這些神經(jīng)損傷蛋白的出現(xiàn)與帕金森病的一些早期癥狀相一致，包括便秘。

同時(shí)，近年來越來越多的證據(jù)也表明，內(nèi)臟和大腦之間的聯(lián)系與引發(fā)帕金森癥有關(guān)。

為了驗(yàn)證這一點(diǎn)，研究人員將實(shí)驗(yàn)室中合成的錯(cuò)誤折疊的α-synuclein蛋白注入到數(shù)十只健康老鼠的胃腸道。注射后的1個(gè)月、3個(gè)月、7個(gè)月和10個(gè)月，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)小鼠腦組織進(jìn)行取樣和分析。

結(jié)果顯示，在注射1個(gè)月后，病理性α-synuclein蛋白已經(jīng)擴(kuò)散到大腦底部的腦干；3個(gè)月，向上擴(kuò)散到藍(lán)斑和黑質(zhì)，甚至還到達(dá)了杏仁核、下丘腦和前額葉；7個(gè)月，蔓延到更多腦區(qū)，包括海馬、紋狀體和嗅球。

值得注意的是，在注射7個(gè)月后，伴隨著病理性蛋白擴(kuò)散到紋狀體，腦成像技術(shù)顯示，小鼠腦中生產(chǎn)多巴胺的神經(jīng)元有了明顯減少，這也正符合帕金森病患者的一個(gè)重要病理特點(diǎn)。

總而言之，在為期10個(gè)月的實(shí)驗(yàn)過程中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了病理性蛋白蔓延的進(jìn)程，并與Braak在人類帕金森病患者腦中觀察到的病理發(fā)展一致。

“電纜”迷走神經(jīng)

然而，研究團(tuán)隊(duì)最感興趣的則是，折疊錯(cuò)誤的α-synuclein蛋白是否能沿著迷走神經(jīng)束傳播，迷走神經(jīng)是不是那根從胃和小腸進(jìn)入大腦底部的“電纜”？

研究人員進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)。他們開始了另一組實(shí)驗(yàn)，但這次實(shí)驗(yàn)之前手術(shù)切除了這組小鼠的迷走神經(jīng)，隨后在它們的腸道內(nèi)注射了折疊錯(cuò)誤的α-synuclein。在7個(gè)月的檢查中，研究人員發(fā)現(xiàn)，迷走神經(jīng)切斷的小鼠沒有任何細(xì)胞死亡的跡象。Dawson說，切斷的神經(jīng)似乎阻止了錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的前進(jìn)。

隨后，研究人員還研究了帕金森病發(fā)展過程中的這些生理差異是否會(huì)導(dǎo)致行為變化。為此，他們?cè)u(píng)估了三組小鼠的行為：注射錯(cuò)誤折疊的α-synuclein的老鼠，注射錯(cuò)誤折疊的α-synuclein并切斷迷走神經(jīng)的小鼠，以及沒有注射和迷走神經(jīng)完整的對(duì)照組小鼠。研究人員研究了通常用來辨別小鼠帕金森氏癥癥狀的任務(wù)，包括筑巢和探索新環(huán)境。

筑巢是為了測(cè)試它們精細(xì)運(yùn)動(dòng)的靈活性，而人類的帕金森病通常會(huì)影響這種靈活性。注射7個(gè)月后，研究人員給老鼠提供筑巢材料，并觀察它們16小時(shí)的筑巢行為，給它們的筑巢能力打分，分值為0-6。

他們發(fā)現(xiàn)，接受錯(cuò)誤折疊的α-synuclein注射的老鼠在筑巢時(shí)得分始終較低，基本低于1分；而對(duì)照組和迷走神經(jīng)切斷組在筑巢量表上的得分均為3或4分。Ko說，與人類的帕金森病癥狀類似，隨著疾病的發(fā)展，小鼠的精細(xì)運(yùn)動(dòng)控制能力也在惡化。

在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，研究人員通過觀察老鼠對(duì)新環(huán)境的反應(yīng)來測(cè)量老鼠的焦慮程度。

在這項(xiàng)測(cè)試中，研究人員把老鼠放在一個(gè)大的打開的盒子里，攝像機(jī)可以跟蹤它們的探索。健康的老鼠很好奇，會(huì)花時(shí)間研究新環(huán)境的每一個(gè)部分。然而，受認(rèn)知能力下降影響的小鼠則表現(xiàn)焦慮，這使得它們更有可能呆在盒子的邊緣。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組小鼠和切斷迷走神經(jīng)以預(yù)防帕金森病的小鼠花了20-30分鐘探索盒子。相比之下，那些接受了錯(cuò)誤折疊的α-synuclein注射但迷走神經(jīng)完好的小鼠，花了不到5分鐘的時(shí)間探索，隨后大部分時(shí)間都在邊緣移動(dòng)，這表明它們的焦慮程度更高。研究人員在論文中稱，這與帕金森病的癥狀相符。

論文最后總結(jié)道，研究的結(jié)果表明，錯(cuò)誤折疊的α-synuclein可以通過迷走神經(jīng)從腸道傳遞到小鼠的大腦，阻斷這種傳遞途徑可能是預(yù)防帕金森病的物理和認(rèn)知表現(xiàn)的關(guān)鍵。

Dawson說，“這是該領(lǐng)域的一個(gè)令人興奮的發(fā)現(xiàn)，為早期干預(yù)該病提供了一個(gè)目標(biāo)。”下一步，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃研究迷走神經(jīng)的哪些部分允許錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)“爬到”大腦，并研究阻止它的潛在機(jī)制。