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腫瘤進展分子機制！昆明醫科大學發文：新型腫瘤治療策略

2025-04-13 09:22

来源：澎湃新聞·澎湃號·湃客

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【導讀】黑色素瘤是十大常見惡性腫瘤之一，對人類健康構成重大威脅。深入了解其進展的分子機制對于推進治療策略和改善治療效果至關重要。

4月9日，昆明醫科大學研究團隊在期刊《Cell Death&Disease》上發表了題為“MTCH2 regulates NRF2-mediated RRM1 expression to promote melanoma proliferation and dacarbazine insensitivity”的研究論文，本研究中，基于生物信息學分析和實驗驗證，研究人員確定線粒體載體同源物 2（MTCH2）是黑色素瘤增殖的關鍵調節因子。從機制上講，MTCH2 增強了NRF2的表達和核轉位，從而上調核糖核苷酸還原酶亞基 M1（RRM1）的表達，進而促進黑色素瘤細胞增殖。在裸鼠異種移植模型中，靶向 RRM1 與達卡巴嗪聯合使用顯著抑制了腫瘤生長。這些發現闡明了 MTCH2 與黑色素瘤增殖中 NRF2-RRM1 軸之間的機制聯系，并突出了潛在的治療靶點以進行干預。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07618-9

研究背景

黑色素瘤具有高度的轉移潛能、高死亡率以及對放療和化療的耐藥性。鑒于這些臨床挑戰，闡明驅動黑色素瘤進展的分子機制對于提高臨床療效至關重要。為了維持其快速增殖，黑色素瘤細胞通過增強核苷酸生物合成同時抑制核苷酸降解來維持擴大的核苷酸池。核糖核苷酸還原酶 M1 亞基（RRM1）是將核糖核苷酸二磷酸轉化為脫氧核糖核苷酸二磷酸的關鍵酶，這是 DNA 合成中的關鍵步驟。在胃癌中，RRM1 過表達與晚期患者的不良預后相關，而在甲狀腺癌中，RRM1 促進 DNA 合成以及腫瘤細胞增殖、遷移和侵襲。然而，迄今為止，其在黑色素瘤中的作用尚未闡明。

達卡巴嗪是一種治療黑色素瘤的一線化療藥物，其通過在 DNA 復制過程中誘導 DNA 損傷而發揮細胞毒性作用。對達卡巴嗪的耐藥性，尤其是對達卡巴嗪的耐藥性，是黑色素瘤治愈率低的主要原因。研究表明，在脫氧核糖核苷酸存在的情況下，黑色素瘤細胞對達卡巴嗪的敏感性降低，這表明藥物敏感性與 DNA 代謝之間存在聯系。

MTCH2 促進黑色素瘤細胞增殖

為了進一步探究 MTCH2 在黑色素瘤增殖中的作用，研究人員進行了體外 MTS 檢測和 EdU 染色檢測。MTS 檢測結果顯示，MTCH2 敲低顯著降低了 A375 和 SK-MEL-21 細胞的增殖能力。相反，MTCH2 穩定過表達則顯著增強了黑色素瘤細胞的增殖。與這些發現一致的是，EdU 染色表明，MTCH2 過表達細胞的 DNA 合成速率顯著增加，而 MTCH2 敲低細胞的增殖活性則明顯降低。

MTCH2 在體外和體內均促進黑色素瘤細胞增殖

為了進一步評估 MTCH2 對細胞周期進程的影響，研究人員進行了流式細胞術檢測。結果表明，MTCH2 敲低導致 S 期細胞比例增加，G0/G1 期細胞比例降低，而 MTCH2 過表達則呈現相反的趨勢，即 S 期細胞比例降低，G0/G1 期細胞比例增加。在分子水平上，通過蛋白質印跡分析發現，MTCH2 過表達與關鍵細胞周期調節因子細胞周期蛋白 E1 和 CDK2 的水平降低有關，而 MTCH2 敲低則導致 A375 和 SK-MEL-21 細胞中這兩種因子的水平升高。這些發現表明，MTCH2 在驅動黑色素瘤細胞周期進程和增殖方面發揮著關鍵作用。

為了評估 MTCH2 在體內對腫瘤生長的影響，研究人員將穩定過表達或敲低 MTCH2 的 A375 細胞以及對照細胞皮下植入 BALB/c 裸鼠體內，并監測腫瘤生長情況。結果表明，A375 細胞中 MTCH2 過表達顯著加速了腫瘤生長，而 MTCH2 敲低則導致腫瘤形成能力顯著降低。此外，還對切除的腫瘤組織進行了蘇木精 - 伊紅（H&E）染色和免疫組化染色，以評估其形態和 MTCH2 的表達情況。

這些研究結果共同表明，MTCH2 通過調控細胞周期進程和腫瘤生長來促進黑色素瘤細胞增殖。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07618-9

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