對(duì)于晚期婦科惡性腫瘤患者而言，治療選擇長(zhǎng)期受限，傳統(tǒng)放化療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）療效有限。尤其在疾病進(jìn)展期，生存期短、治療毒性高，幾乎是無(wú)法回避的困境。

然而，免疫細(xì)胞療法，尤其是腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）療法，正在悄然改寫(xiě)這種命運(yùn)。

腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）在 PDX 模型中的抗腫瘤活性和歸巢能力

2024年4月，發(fā)表于《BMC Medicine》的一項(xiàng)新研究首次證實(shí)：在不使用高劑量IL-2的情況下，僅依靠PD-1抗體聯(lián)合擴(kuò)增的TIL細(xì)胞，也能在晚期宮頸癌、卵巢癌等患者中實(shí)現(xiàn)36%的客觀緩解率，71%的疾病控制率。

這不僅意味著療效提升，更意味著治療過(guò)程更安全、更可控，極大拓展了細(xì)胞療法的應(yīng)用邊界。未來(lái)，或許逆襲癌癥，不再需要付出沉重代價(jià)。

01 晚期婦科腫瘤：困境中的新突破需求

宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等婦科惡性腫瘤，長(zhǎng)期以來(lái)在晚期治療領(lǐng)域面臨著巨大的挑戰(zhàn)。

即便經(jīng)過(guò)手術(shù)、放療、化療或免疫治療，多數(shù)患者在疾病進(jìn)展后依然缺乏有效救治手段。尤其是卵巢癌，70%以上患者在初始治療后復(fù)發(fā)，5年生存率低于30%。

▲臨床反應(yīng)的改良 TIL 療法

對(duì)于已經(jīng)接受過(guò)多線治療的晚期患者來(lái)說(shuō)，傳統(tǒng)藥物的邊際收益越來(lái)越低，療效微弱，副作用沉重，生命質(zhì)量難以保障。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/PD-L1抗體）雖然在某些患者中展現(xiàn)出希望，但整體反應(yīng)率依然偏低，大部分婦科腫瘤屬于“免疫冷腫瘤”，難以激發(fā)強(qiáng)烈的T細(xì)胞免疫應(yīng)答。因此，醫(yī)學(xué)界亟需尋找一種能夠激活體內(nèi)“潛伏戰(zhàn)士”、打破腫瘤免疫逃逸的新策略。

TIL療法由此走進(jìn)視野。TIL，即腫瘤內(nèi)部自然浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞，直接來(lái)源于患者自身腫瘤組織。這些細(xì)胞天然識(shí)別并攻擊腫瘤細(xì)胞，經(jīng)過(guò)體外擴(kuò)增后回輸體內(nèi)，能夠重建針對(duì)腫瘤的強(qiáng)力免疫攻擊，被稱為“活藥物”。早期在黑色素瘤中，TIL療法就取得了令人震驚的持久緩解率，引發(fā)了免疫治療領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。

02 創(chuàng)新策略：TIL+PD-1抗體，無(wú)需IL-2的精準(zhǔn)激活

本次研究的最大亮點(diǎn)，在于突破了傳統(tǒng)TIL治療必須依賴高劑量IL-2的局限，創(chuàng)新性地采用了TIL輸注聯(lián)合單劑量PD-1抗體，在不引入嚴(yán)重毒性前提下，激活并維持了腫瘤特異性免疫反應(yīng)。

具體治療流程如下：患者首先接受低劑量環(huán)磷酰胺預(yù)處理，清除部分外周免疫抑制細(xì)胞，為T(mén)IL細(xì)胞創(chuàng)造生存與擴(kuò)增的空間。隨后，單次輸注體外擴(kuò)增的TIL細(xì)胞，同時(shí)給予一次性低劑量的PD-1單克隆抗體。這一設(shè)計(jì)的科學(xué)邏輯在于：

TIL細(xì)胞擴(kuò)增：體外擴(kuò)增過(guò)程中選擇腫瘤反應(yīng)性強(qiáng)的淋巴細(xì)胞群，富集特異性免疫戰(zhàn)士，提高回輸后抗腫瘤效力。

PD-1抗體解鎖：由于腫瘤微環(huán)境中TIL細(xì)胞常被PD-1/PD-L1通路抑制，輸注前或同步給予PD-1抗體，有助于解除T細(xì)胞疲勞狀態(tài)，恢復(fù)其殺傷功能。

無(wú)需IL-2支持：傳統(tǒng)高劑量IL-2雖能促進(jìn)T細(xì)胞生存和擴(kuò)增，但副作用巨大。本策略證明，通過(guò)PD-1阻斷+自身擴(kuò)增能力，TIL細(xì)胞可以在體內(nèi)持久存在，無(wú)需額外細(xì)胞因子支持，極大提升治療耐受性與安全性。

▲ 臨床反應(yīng)與 TCR 動(dòng)態(tài)的相關(guān)性

體內(nèi)免疫分析顯示，接受治療的患者中，TIL細(xì)胞成功擴(kuò)增，并形成了以CD8+細(xì)胞為主、CD8+/CD4+比值上升的免疫特征。

這一免疫表型的轉(zhuǎn)變，與疾病控制和生存期延長(zhǎng)密切相關(guān)，提示PD-1抗體協(xié)同TIL回輸，不僅激活了抗腫瘤免疫，還重塑了有利于清除腫瘤的免疫微環(huán)境。

這一策略的成功，不僅降低了治療門(mén)檻，也為將TIL療法推廣至更多實(shí)體瘤類型，提供了切實(shí)可行的新范式。

03 真實(shí)數(shù)據(jù)：晚期患者也能逆襲生存

在這項(xiàng)發(fā)表于《BMC Medicine》的Ⅰ期臨床研究中，14位晚期婦科惡性腫瘤患者接受了TIL+PD-1抗體組合治療。這些患者均為多線治療失敗后的重癥病例，部分已接受過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）或多次化療，預(yù)后極差。

即便在如此挑戰(zhàn)性的患者群體中，治療結(jié)果依然令人振奮：

客觀緩解率（ORR）為36%（5/14），其中包括完全緩解（CR）與部分緩解（PR）病例；

疾病控制率（DCR）高達(dá)71%，即10名患者實(shí)現(xiàn)了疾病穩(wěn)定（SD）或更好；

最引人注目的，是有3名患者在接受治療后，持續(xù)完全緩解超過(guò)19.5個(gè)月，部分患者至今無(wú)進(jìn)展；

中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和中位總生存期（OS）均展現(xiàn)出優(yōu)于預(yù)期的趨勢(shì)，盡管隨訪時(shí)間尚短，但初步數(shù)據(jù)已顯示療效持久性潛力。

▲臨床反應(yīng)與 CD8+/CD4+ 比率動(dòng)態(tài)的相關(guān)性

安全性方面也尤為值得關(guān)注。由于本方案避免了高劑量IL-2支持，治療相關(guān)的不良反應(yīng)大幅減少。未見(jiàn)傳統(tǒng)IL-2引起的嚴(yán)重毛細(xì)血管滲漏綜合征、器官功能障礙等，主要不良事件為輕中度發(fā)熱、疲勞，管理較為容易，大大提高了患者的治療耐受性和生活質(zhì)量。

此外，免疫分析進(jìn)一步確認(rèn)，治療后外周血CD8+T細(xì)胞比例上升，與疾病控制呈正相關(guān)，而Treg細(xì)胞比例降低，提示免疫抑制環(huán)境得到逆轉(zhuǎn)。

這一系列數(shù)據(jù)無(wú)疑為晚期婦科腫瘤患者帶來(lái)了新的希望。即便在常規(guī)療法無(wú)效的背景下，TIL聯(lián)合PD-1抗體的新型免疫療法，仍然能夠顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存，甚至在個(gè)別患者中實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩解。

▲ MRI 圖像和代表性患者的TCR 克隆型

04 新時(shí)代，細(xì)胞療法照亮更多可能

在癌癥治療不斷求變的今天，細(xì)胞療法正以驚人的速度突破舊有極限。

這項(xiàng)無(wú)需高劑量IL-2的新型TIL+PD-1組合策略，讓晚期婦科惡性腫瘤患者在絕境中看到了新的生機(jī)。它不僅延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，更以更低的毒性成本，讓希望變得觸手可及。

未來(lái)，隨著工藝優(yōu)化與應(yīng)用拓展，TIL療法或?qū)⒄嬲龔膶?shí)驗(yàn)室走向臨床常規(guī)，成為更多實(shí)體瘤患者的生存支柱。

醫(yī)學(xué)從未停步，每一次細(xì)胞被重新激活的時(shí)刻，都是生命自我救贖的奇跡。而這樣的奇跡，正在以越來(lái)越穩(wěn)健的步伐，靠近每一位需要它的人。