2025年4月4日，瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)系Camilla Bellone在Molecular Psychiatry發(fā)表：Translational research approach to social orienting deficits inautism: the role of superior colliculus-ventral tegmentalpathway，揭示了自閉癥社交定向缺陷的轉(zhuǎn)化研究方法：上丘-腹側(cè)被蓋區(qū)通路的作用。

自閉癥譜系障礙（ASD）以社交互動受損和重復(fù)性行為為特征，其關(guān)鍵表現(xiàn)之一是社交興趣的降低，這影響了個體參與社會環(huán)境的能力。本研究通過轉(zhuǎn)化研究方法，聚焦于上丘（SC）與腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）之間的通路，探索這些社交缺陷的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。使用了與ASD幼兒臨床隊(duì)列相對應(yīng)的Shank3基因敲除小鼠（Shank3?/?）模型，發(fā)現(xiàn)跨物種一致的社交定向缺陷。在ASD兒童中，功能性磁共振成像（fMRI）顯示SC與VTA之間的功能連接顯著減少；而在小鼠中，通過微型顯微鏡技術(shù)觀察到投射至VTA的SC神經(jīng)元鈣瞬變頻率降低，并伴隨神經(jīng)元相關(guān)性和內(nèi)在細(xì)胞特性的改變。值得注意的是，Shank3?/?小鼠的神經(jīng)元間相關(guān)性以及ASD兒童中SC-VTA通路的功能連接與社交缺陷的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。這些結(jié)果表明，SC-VTA通路可能作為ASD的潛在生物標(biāo)志物，并為治療干預(yù)開辟了新方向，強(qiáng)調(diào)了早期檢測和針對性治療策略的重要性。

圖一 Shank3基因敲除小鼠和自閉癥兒童在社交定向方面表現(xiàn)出缺陷

作者利用一種已有的定向任務(wù)研究了Shank3?/?小鼠的社交定向反應(yīng)，這是一種公認(rèn)的與ASD相關(guān)的模型，表現(xiàn)為社交互動和偏好上的缺陷。實(shí)驗(yàn)中，小鼠被放置在一個圓形競技場中央的圍欄里，在適應(yīng)5分鐘后，放入一只性別匹配的幼年同類，并計算朝向該同類的定向反應(yīng)。結(jié)果表明，相較于同窩對照組（Shank3+/+），Shank3?/?小鼠花在正面視野范圍內(nèi)與同類相處的時間更少，顯示出社交定向能力減弱。與此同時，在人類樣本中也進(jìn)行了類似的研究，比較了ASD兒童與正常發(fā)育（TD）兒童的行為特征、社交定向、自閉癥癥狀和發(fā)展功能。通過兩個既定范式評估社交定向發(fā)現(xiàn)，ASD兒童對屏幕上的社交內(nèi)容興趣顯著低于TD兒童并且觀看復(fù)雜社交場景時，其注視模式與TD兒童有顯著差異。此外，使用ADOS-2量表評估顯示，ASD兒童在社會影響和限制性重復(fù)行為方面表現(xiàn)出更多的癥狀。最后，通過Mullen早期學(xué)習(xí)量表評估發(fā)現(xiàn)，ASD兒童在視覺接受、精細(xì)動作技能以及語言理解與表達(dá)等關(guān)鍵發(fā)展領(lǐng)域面臨更大的挑戰(zhàn)。這些揭示了Shank3?/?小鼠和ASD兒童在社交定向方面的缺陷。

圖二 Shank3基因敲除小鼠在控制定向反應(yīng)的神經(jīng)元中表現(xiàn)出激活程度降低的情況

基于先前的研究發(fā)現(xiàn)特定神經(jīng)元參與了小鼠的社交定向行為。考慮到人類樣本中SC到VTA通路的變化，假設(shè)投射至VTA的SC神經(jīng)元活動缺陷可能是導(dǎo)致社交互動障礙的原因。作者在VTA注射了逆行Cre表達(dá)病毒（AAVrg-Ef1α-mCherry-IRES-Cre）并在SC注射了依賴Cre的GCaMP7s。隨后，在SC植入了一個GRIN透鏡，并使用微型顯微鏡在自由社交互動過程中成像了從SC到VTA的神經(jīng)元鈣瞬變。研究測量了鈣瞬變的頻率、衰減時間和幅度，以及特定行為期間的神經(jīng)元間相關(guān)性。雖然兩組之間未觀察到幅度上的差異，但在Shank3?/?小鼠中，從SC到VTA的神經(jīng)元鈣瞬變的頻率和衰減時間顯著降低。此外，一些神經(jīng)元在其活動中表現(xiàn)出顯著的相關(guān)性。在社交互動及其前的習(xí)慣化階段，Shank3?/?小鼠的神經(jīng)元間相關(guān)性顯著低于對照組，表明SC-VTA通路功能欠佳。在之前的研究中，作者證明了SC-VTA通路在同側(cè)記錄的朝向同類方向時顯著激活。與對照組相比，Shank3?/?小鼠顯示出較少數(shù)量的激活神經(jīng)元。有趣的是，這些神經(jīng)元在同側(cè)定向期間的激活依賴于它們的頻率、衰減時間和幅度。相反，對側(cè)定向期間的激活并未引起Shank3+/+或Shank3?/?小鼠信號的增加，且神經(jīng)元激活與內(nèi)在參數(shù)無關(guān)。這些數(shù)據(jù)提示，社交定向缺陷可能是由于SC到VTA通路內(nèi)的神經(jīng)元缺陷所導(dǎo)致的。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了SC-VTA通路作為潛在治療靶點(diǎn)的重要性。

圖三 嚙齒動物和人類的功能缺陷嚴(yán)重程度與從SC到VTA神經(jīng)通路之間的關(guān)系

進(jìn)一步驗(yàn)證了在小鼠和人類中觀察到的SC到VTA通路的變化是否與行為癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)。在小鼠中，與社交刺激直接互動的時間與SC-VTA神經(jīng)元間相關(guān)性相關(guān)。有趣的是，還發(fā)現(xiàn)在習(xí)慣化階段的神經(jīng)元間相關(guān)性與未來的互動時間呈正相關(guān)。這些結(jié)果突顯了SC-VTA通路在社交行為中的關(guān)鍵作用，并提出神經(jīng)元間相關(guān)性的強(qiáng)度可能作為預(yù)測其他同類社交探索行為的標(biāo)志。基于多變量分析揭示的SC和VTA之間的功能連接（FC）模式，進(jìn)一步探討了SC和VTA（ROI到ROI）之間的連接如何與ASD兒童的其他行為方面相關(guān)。與PLS-C分析的結(jié)果一致，SC-VTA功能連接模式與自閉癥癥狀的總體水平呈負(fù)相關(guān)。SC-VTA功能連接在社交影響領(lǐng)域與癥狀的相關(guān)性更強(qiáng)，而在重復(fù)和限制性行為（RRB）領(lǐng)域的相關(guān)性較弱。相反，從視覺偏好范式中得出的社交定向得分與SC-VTA功能連接呈正相關(guān)。具體而言，動態(tài)視覺探索特征以及環(huán)境注視模式的更強(qiáng)參與與SC-VTA功能連接呈正相關(guān)。為了研究SC-VTA功能連接在發(fā)育變化中的作用，使用了初次記錄后隨訪數(shù)據(jù)（MSEL量表）。盡管隨訪間隔通常為六個月，但由于MRI會話與隨訪之間的時間差異，設(shè)計了一個“變化率”評分。該評分通過將（最遠(yuǎn)）隨訪與基線評估結(jié)果的差異除以時間間隔計算得出。這種方法能夠更準(zhǔn)確地評估功能連接對發(fā)育變化的貢獻(xiàn)。分析顯示，SC-VTA功能連接的總體效應(yīng)主要受到兩個發(fā)育領(lǐng)域的顯著影響：語言理解能力和精細(xì)運(yùn)動技能協(xié)調(diào)。這兩個領(lǐng)域都需要精細(xì)且及時的多感官信息整合。這一發(fā)現(xiàn)表明，未受損的SC-VTA連接可能在這些特定認(rèn)知和運(yùn)動領(lǐng)域的發(fā)育中發(fā)揮了重要作用。

綜上所述，本研究利用小鼠模型探究ASD中的社交定向缺陷，發(fā)現(xiàn)SC與VTA之間的連接在處理生物相關(guān)事件和強(qiáng)化運(yùn)動選擇中起關(guān)鍵作用。通過分析一組獨(dú)特的ASD幼兒樣本，研究揭示了SC-VTA功能連接的強(qiáng)度與兒童后續(xù)發(fā)育進(jìn)展之間的正相關(guān)關(guān)系，特別是在語言理解和精細(xì)運(yùn)動技能方面。這些發(fā)現(xiàn)表明，SC-VTA連接不僅對早期社交定向至關(guān)重要，還可能作為預(yù)測ASD兒童發(fā)育結(jié)果的生物標(biāo)志物。這項(xiàng)研究為理解ASD的神經(jīng)機(jī)制及開發(fā)新的治療策略提供了重要見解。

文章來源：https://doi.org/10.1038/s41380-025-02962-w

閱讀原文