緩解疼痛是阿片類藥物濫用最常見的動機(jī)，但目前尚不清楚疼痛如何改變獎勵通路的功能，從而導(dǎo)致適應(yīng)不良的阿片類藥物使用，也不清楚這些神經(jīng)適應(yīng)是否以性別特異性的方式發(fā)生。

基于此，2025年3月10日，華盛頓大學(xué)Jose A. Moro′n研究團(tuán)隊在Neuron雜志發(fā)表了“Estradiol protects against pain-facilitated fentanyl use via suppression of opioid-evoked dopamine activity in males”揭示了在雄性個體中，雌二醇通過抑制阿片類藥物引發(fā)的多巴胺活性來抵御因疼痛而促使增加芬太尼使用的情況。

在此，作者發(fā)現(xiàn)持續(xù)的炎性疼痛會導(dǎo)致雄性而非雌性大鼠芬太尼自身給藥（SA）的增加。在體光纖記錄和化學(xué)遺傳學(xué)操作表明，疼痛促進(jìn)的芬太尼使用由自身給藥期間腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺（VTADA）神經(jīng)元反應(yīng)增強所介導(dǎo)。在雌性大鼠中，卵巢切除術(shù)增強了芬太尼的自身給藥，但卵巢激素的保護(hù)作用并非完全由雌二醇本身介導(dǎo)。相反，疼痛和高雌二醇狀態(tài)-自然發(fā)生在完整的雌性或人工誘導(dǎo)于雄性中通過VTA中的雌激素受體β信號抑制了芬太尼的自身給藥及其相關(guān)的VTADA活動。這些研究結(jié)果強調(diào)了在疼痛背景下評估激素因素對阿片類藥物濫用易感性的重要性。

圖一 炎性疼痛選擇性地促進(jìn)雄性大鼠的芬太尼自身給藥行為

大鼠接受靜脈導(dǎo)管植入用于芬太尼自身給藥。通過后爪注射完全弗氏佐劑（CFA）誘導(dǎo)持續(xù)的炎性疼痛，對照組則注射生理鹽水。由于阿片類藥物未接觸過的疼痛患者更容易出現(xiàn)反復(fù)使用阿片類藥物的風(fēng)險，因此在自身給藥訓(xùn)練之前進(jìn)行疼痛誘導(dǎo)。芬太尼自身給藥訓(xùn)練在每天2小時的訓(xùn)練中進(jìn)行，每周5天，持續(xù)3周。在此期間，主動杠桿反應(yīng)會觸發(fā)光線索提示和芬太尼輸注。在第1周，疼痛或性別對芬太尼自身給藥的習(xí)得沒有影響。然而，在第2周，CFA處理的雄性大鼠比CFA處理的雌性大鼠攝入更多芬太尼，并在第3周繼續(xù)增加到高于其他任何組的水平。CFA對雌性大鼠沒有影響，這表明炎性疼痛隨著時間的推移選擇性地促進(jìn)了雄性大鼠的芬太尼攝入。作者在一部分繼續(xù)進(jìn)行消退訓(xùn)練的大鼠中評估了線索誘導(dǎo)的藥物尋求行為，在這些訓(xùn)練中，反應(yīng)沒有任何程序化的后果。在消退訓(xùn)練的第一天，CFA處理的雄性大鼠表現(xiàn)出比鹽水處理的雄性大鼠更持久的藥物尋求行為，但在7天內(nèi)的消退率在各組之間相似。在沒有芬太尼的情況下重新引入線索，以評估線索誘導(dǎo)的藥物尋求行為的恢復(fù)，盡管所有組都出現(xiàn)了恢復(fù)行為，但雄性大鼠的恢復(fù)幅度更大且與疼痛無關(guān)。

圖二 CFA在雄性和雌性中引發(fā)相似水平的炎癥、痛覺敏感性和芬太尼鎮(zhèn)痛效果，但會增強雄性的劑量反應(yīng)

作者在自身給藥期間的多個時間點評估了痛覺反應(yīng)的潛在性別差異，以評估芬太尼誘導(dǎo)的痛覺過敏的可能性。通過測量爪子厚度并將注射側(cè)爪與對側(cè)（對照）爪子進(jìn)行比較來評估物理炎癥。生理鹽水注射的爪子和對照爪子大小相似。CFA幾乎使爪子的大小增加了一倍，這種差異的幅度在兩性之間相似。性別之間的物理尺寸差異導(dǎo)致機(jī)械性縮爪閾值（PWT）的基線差異，使用Von Frey測量機(jī)械性痛覺，并通過對照爪子以相同方式評估相對PWT。CFA降低了PWT，與鹽水相比有顯著差異，但這些差異在性別之間和隨時間變化均相似。因此，CFA引發(fā)的炎性疼痛在時間上是穩(wěn)定的，并且在性別之間具有可比性。作者研究了芬太尼SA期間耐受性發(fā)展的潛在指標(biāo)，這是一種已知促進(jìn)阿片類藥物使用的藥物效力逐漸降低的現(xiàn)象。為此比較了芬太尼給予后的PWT與芬太尼前的反應(yīng)。雖然芬太尼在CFA處理的大鼠中產(chǎn)生了更強的鎮(zhèn)痛效果，但其鎮(zhèn)痛效力在性別之間或隨時間變化沒有差異。這些相似性在多種劑量的芬太尼以及熱敏感性測試中得以保持。因此，CFA在性別之間引發(fā)了相似的疼痛，而芬太尼SA似乎并未促進(jìn)耐受性發(fā)展或阿片類藥物誘導(dǎo)的痛覺過敏。為了評估動機(jī)進(jìn)行了遞增比率（PR）測試，在此測試中，每次輸注所需的連續(xù)反應(yīng)次數(shù)在2小時的測試中呈指數(shù)增長。盡管各組之間的主動杠桿反應(yīng)相似，CFA處理的雌性獲得的輸注次數(shù)少于鹽水處理的雌性，并且這一趨勢相對于CFA處理的雄性持續(xù)存在。然而，各組之間的斷點（即每次輸注的最大反應(yīng)次數(shù)）相似。此前作者表明，疼痛會降低對自然獎勵的動機(jī)，因此可能有不同的機(jī)制介導(dǎo)疼痛對藥物獎勵動機(jī)的影響。為了研究芬太尼的強化作用進(jìn)行了兩次劑量-反應(yīng)測試，雌性在最高劑量下表現(xiàn)出偏好趨勢，與CFA無關(guān)，但只有CFA處理的雄性相對于鹽水處理的雄性或較低劑量更偏好最高劑量。因此，CFA以劑量依賴性和性別特異性的方式增強了阿片類藥物的強化作用。

圖三 卵巢激素的耗竭促進(jìn)芬太尼自身給藥并增強芬太尼誘發(fā)的VTADA神經(jīng)元及NAc活動

由于疼痛促進(jìn)芬太尼誘發(fā)的VTADA神經(jīng)元反應(yīng)，從而選擇性地增加雄性大鼠的芬太尼使用。動情周期可以影響雌性對可卡因、嗎啡和酒精的反應(yīng)，但芬太尼的作用尚不清楚。作者檢測了動情周期各個階段：間情期（diestrus）、前情期（proestrus）、發(fā)情期（estrus）和后情期（metestrus）的芬太尼攝入量，但發(fā)現(xiàn)攝入量在各個階段保持一致，且與疼痛無關(guān)。雄性和雌性都具有性類固醇激素，如雌激素和睪酮，但兩性之間的相對水平不同。為了排除雌性卵巢激素的潛在作用，作者對雌性進(jìn)行了卵巢切除術(shù)（OVX）。術(shù)后3周（當(dāng)激素完全耗竭時），OVX雌性開始芬太尼自身給藥，其攝入量高于雄性且與疼痛無關(guān)。OVX增強了芬太尼的SA，這一亞回路表現(xiàn)出與VTADA神經(jīng)元相同的時間依賴性和性別特異性效應(yīng)。因此，OVX雌性的活動類似于CFA處理的雄性。由此可見，卵巢激素在抑制芬太尼誘發(fā)的VTADA神經(jīng)元活動中起著關(guān)鍵作用，從而驅(qū)動雌性對芬太尼的使用。

圖四 全文摘要圖

總結(jié)：本研究揭示了激素與疼痛狀態(tài)之間復(fù)雜的交互作用，這種交互可能會改變導(dǎo)致阿片類藥物使用的獎賞通路功能障礙。這項工作強調(diào)了未來研究需要采用能夠同時以性別特異性方式檢測大腦和行為機(jī)制的方法。作者的研究結(jié)果強調(diào)了在疼痛條件下激素調(diào)節(jié)在阿片類藥物易感性中的關(guān)鍵作用，并開始填補當(dāng)前理解中的一個重大空白。

文章來源：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.02.013

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