在潛在威脅出現(xiàn)之前做出適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)，對于避免災(zāi)難性后果至關(guān)重要。

基于此，2025年3月10日，哈佛大學(xué)Mitsuko Watabe-Uchida研究團隊在Nature neuroscience雜志發(fā)表了“Dopamine in the tail of the striatum facilitates avoidance in threat–reward conflicts”揭示了紋狀體尾部的多巴胺在威脅-獎勵沖突中促進(jìn)回避行為。

本文探討了紋狀體尾部（TS）及其多巴胺輸入如何調(diào)控應(yīng)對威脅的行為。實驗中，小鼠在追求獎勵的同時面對一個潛在威脅（一個移動的物體）。起初，小鼠未能獲得獎勵，但在后續(xù)試驗中逐漸改善表現(xiàn)。作者發(fā)現(xiàn)，紋狀體尾部的多巴胺促進(jìn)了對威脅的回避，即使這意味著犧牲獲取獎勵的機會。此外，表達(dá)多巴胺D1受體的神經(jīng)元活動促進(jìn)了威脅的回避和預(yù)測，而D2神經(jīng)元則抑制了威脅回避，并幫助小鼠克服潛在威脅。激活紋狀體尾部的多巴胺軸突不僅增強了D1神經(jīng)元對新感覺刺激的反應(yīng)，還迅速提升了它們的活動水平。這些結(jié)果表明，紋狀體尾部中D1和D2神經(jīng)元通過多巴胺調(diào)節(jié)的對立交互作用，動態(tài)地調(diào)控了回避和克服潛在威脅的行為。

圖一 動態(tài)的威脅應(yīng)對行為

為了深入了解回避潛在威脅的機制，作者采用了一種最近建立的“怪物”范式，使用虛構(gòu)的捕食者。在這個范式中，小鼠在一個開放的場地中自由覓食，偶爾會遇到一個陌生的移動“怪物”物體。在每次試驗開始時門打開，口渴的小鼠離開庇護(hù)所，在覓食場地中尋找水獎勵。一旦小鼠返回庇護(hù)所，門關(guān)閉，經(jīng)過短暫延遲后，下一次試驗開始。在某些實驗中，一個“怪物”物體被放置在覓食場地的遠(yuǎn)端。在這些實驗中，一條看不見的線標(biāo)記了“怪物”的領(lǐng)地，當(dāng)小鼠越過這條線時，“怪物”會“攻擊”，來回移動并發(fā)出巨大噪音直到小鼠返回庇護(hù)所，小鼠表現(xiàn)出動態(tài)且多樣的回避行為。在有移動“怪物”的實驗中，小鼠在很大一部分試驗中未能獲得獎勵（即回避了“怪物”）。當(dāng)?shù)谝淮纬霈F(xiàn)移動“怪物”時，所有小鼠都進(jìn)入了“怪物”領(lǐng)地，觸發(fā)了“怪物”的移動。然而，大多數(shù)小鼠隨后未能到達(dá)獎勵位置（“反應(yīng)性回避”）。在第一天（“第1天”）的后續(xù)試驗中，小鼠甚至在“怪物”開始移動之前就逐漸避免進(jìn)入“怪物”領(lǐng)地（“預(yù)測性回避”）。同樣，進(jìn)入場地或“怪物”領(lǐng)地的潛伏期逐漸變長，表明猶豫程度增加。在第1天的回避試驗中，小鼠在場地中轉(zhuǎn)身返回的點逐漸靠近庇護(hù)所。這些觀察結(jié)果表明，在第一階段的后期試驗中，回避更多是由早期時間點的威脅預(yù)測驅(qū)動，而不是直接由移動的“怪物”觸發(fā)。為了進(jìn)一步研究威脅預(yù)測，接下來使用了一個靜止的“靜態(tài)”怪物。作者發(fā)現(xiàn)，僅靜態(tài)怪物不足以引發(fā)強烈的回避行為。然而，在第1天暴露于移動“怪物”后，靜態(tài)怪物的存在導(dǎo)致在后續(xù)實驗中的大多數(shù)試驗中小鼠都表現(xiàn)出回避行為。這些結(jié)果表明，小鼠在經(jīng)歷“怪物”移動后，學(xué)會了從“怪物”的視覺線索中預(yù)測潛在威脅。在更長的時間尺度上，總體回避行為逐漸減少，導(dǎo)致跨多個實驗的獎勵獲取能力提高。回避行為的減少主要是由于反應(yīng)性回避的逐漸減少。然而，其他行為方面表明威脅并未完全消失。在有“怪物”的實驗中，小鼠在觸發(fā)“怪物”移動后返回庇護(hù)所的速度比沒有“怪物”的實驗更快（“逃跑持續(xù)時間”）。值得注意的是，即使成功率提高，逃跑持續(xù)時間仍然很短。這些結(jié)果表明，小鼠克服了“怪物”威脅以獲取獎勵，但并未完全消除其對威脅的預(yù)測。總之，在該范式中觀察到威脅應(yīng)對行為的逐步發(fā)展，經(jīng)歷了不同的組成部分：威脅回避、威脅預(yù)測和威脅克服。

圖二 紋狀體尾部的多巴胺幫助感知重要線索并避開威脅

先前的研究發(fā)現(xiàn)，TS中的多巴胺活動的一個顯著特點是它隨著各種感官模式外部刺激強度的單調(diào)調(diào)節(jié)。為了精確地定位TS，研究人員使用基因編碼的多巴胺sensor GRABDA2m，在頭部固定的小鼠接受不同強度的聲音（50、75和100 dB）和不同量的水（1、3和10 μl）時，系統(tǒng)地繪制了各個紋狀體亞區(qū)的多巴胺活動模式。總體上，觀察到對水的廣泛興奮反應(yīng)，而對聲音的反應(yīng)在不同區(qū)域有不同的表現(xiàn)。在前紋狀體中，多巴胺活動隨聲音強度增加而減少，但在后紋狀體中則相反。水量編碼和強度編碼之間顯示出負(fù)相關(guān)，并且正強度編碼特異性地定位于TS。接下來，研究人員評估了“怪物”范式中TS中的多巴胺活動模式。在有怪物的實驗中，TS多巴胺對怪物的“攻擊”

圖三 TS多巴胺對D1和D2神經(jīng)元的作用

反應(yīng)強烈，但在沒有怪物的情況下，對水獎勵沒有反應(yīng)。這與相鄰的DLS形成對比，水獎勵顯著增加了多巴胺釋放。由于TS多巴胺信號在頭部固定小鼠環(huán)境中表示各種外部刺激的強度，研究人員進(jìn)一步探討了TS多巴胺活動是否也隨著怪物大小的變化而變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，移動的大怪物強烈激活了TS多巴胺，而小怪物卻沒有這種效果。與這些多巴胺活動模式一致的是，小鼠明顯更多地回避大怪物而非小怪物。這種回避差異并不是因為小怪物未被察覺；無論怪物大小如何，小鼠在有怪物的實驗中相比對照組實驗表現(xiàn)出相似的更短逃跑時間。因此，小鼠根據(jù)怪物的大小調(diào)整其應(yīng)對威脅的策略，與多巴胺活動的變化相對應(yīng)。

上述結(jié)果表明，TS中的多巴胺和D1神經(jīng)元促進(jìn)威脅回避，而D2神經(jīng)元則促進(jìn)克服威脅。為了研究多巴胺對D1和D2神經(jīng)元作用在威脅回避中的角色，進(jìn)行了一項“挽救”實驗。首先消融了投射到TS的多巴胺神經(jīng)元，然后通過使用D1R或D2R的激動劑測試激活這些受體的效果。與多巴胺對D1神經(jīng)元的促進(jìn)作用一致，向TS注射D1R激動劑以劑量依賴的方式挽救了回避行為和威脅預(yù)測。同樣，單獨使用D2R激動劑也挽救了回避行為和威脅預(yù)測。由于D2R與多巴胺的受體結(jié)合親和力高于D1R，這些結(jié)果表明，在正常小鼠中，D2R的高占有率對回避行為至關(guān)重要。為驗證這一點，在第一次怪物實驗中向正常小鼠的TS注射了D2R拮抗劑，發(fā)現(xiàn)阻斷D2R通路抑制了正常小鼠的回避行為，這表明多巴胺對D2R的高占有率促進(jìn)了回避行為。多巴胺通過抑制D2神經(jīng)元通路并激活D1神經(jīng)元通路來促進(jìn)回避行為。在更長的時間尺度上，向多巴胺神經(jīng)元被損毀的小鼠每次實驗中注射固定劑量的D1R或D2R激動劑時，在大多數(shù)條件下，回避行為隨著實驗次數(shù)逐漸減少。值得注意的是，較高劑量的D2R激動劑阻止了動物逐漸減少回避行為。這些結(jié)果表明，實現(xiàn)低D2R占有率對于克服威脅（即學(xué)會抑制回避行為）至關(guān)重要。這些發(fā)現(xiàn)與腹側(cè)紋狀體的結(jié)構(gòu)相似性一致，即減少多巴胺對D2神經(jīng)元的作用對于通過突觸可塑性學(xué)習(xí)抑制獎勵導(dǎo)向行為是必要的。挽救實驗的結(jié)果強調(diào)了D1和D2神經(jīng)元之間的平衡控制著回避行為。多巴胺可能通過急性改變這些神經(jīng)元的興奮性或引起突觸效能的長期變化（可塑性）來調(diào)節(jié)這種平衡。TS中的多巴胺釋放既具有急性效應(yīng)又具有長期效應(yīng)；它急性增強了D1神經(jīng)元對感覺刺激的反應(yīng)，并在多天內(nèi)維持了增強的感覺反應(yīng)，這表明了一種學(xué)習(xí)效應(yīng)。這些結(jié)果表明，TS中的多巴胺通過在單次試驗初期和多天內(nèi)改變D1和D2神經(jīng)元通路之間的平衡，偏向了威脅應(yīng)對行為。

總結(jié)

由于TS中的多巴胺以及D1神經(jīng)元會促進(jìn)回避行為，甚至不惜以犧牲獲取獎勵為代價，所以TS和與獎勵相關(guān)的紋狀體區(qū)域有時可能會相互競爭，這很可能導(dǎo)致全身性多巴胺類似物療法在治療各種疾病時出現(xiàn)不一致的結(jié)果以及副作用。雖然通常認(rèn)為威脅驅(qū)動的行為與威脅所帶來的負(fù)面價值相關(guān)，但紋狀體的感覺部分與威脅應(yīng)對之間的聯(lián)系從一個與價值不同的維度出發(fā)，為治療恐懼癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙以及相關(guān)疾病開辟了新的治療途徑。

文章來源：https://doi.org/10.1038/s41593-025-01902-9

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