斑馬魚（Daniorerio）繼小鼠和大鼠嚙齒動物模型之后，正迅速成為神經科學和生物精神病學中流行的模式生物。斑馬魚作為一種脊椎動物，與人類具有很高的生理和遺傳同源性，它們的基因有著高達87%的同源性。同時，斑馬魚繁殖數量大，便于大規模篩選，易于遺傳操作，對基因突變容忍度高，突變體易存活等。斑馬魚通常用于研究大腦功能，模擬人類大腦疾病并探索其遺傳或生理調節機制。斑馬魚通常用于研究早期發育階段，因為發育早期的斑馬魚通體透明、便于觀察，尤其在自閉癥（ASD）這類早期神經異常的疾病中。作為一種高度社會化和遺傳易處理的生物，斑馬魚已被應用于模擬與ASD相關的各種缺陷，已被證明在ASD的正向遺傳篩選以及可視化神經發育方面的極大優勢。它們不僅具有與人類高度保守的大腦組織區域，而且表現出豐富的社會行為，這使得斑馬魚成為研究ASD及相關藥物治療的重要工具。

在自閉癥研究中的斑馬魚模型構建：

基因突變模型：

通過敲除或敲降與自閉癥相關的基因，如TBR1、SHANK3和SYNGAP1，來模擬ASD的神經發育和行為特征。

藥理學模型：

使用藥物如丙戊酸（valproicacid）處理斑馬魚，模擬環境因素對ASD的影響。

行為學模型：

利用斑馬魚的社交行為、學習能力和運動能力等行為學特點，評估ASD模型的行為表現。通過成熟的斑馬魚行為學測試系統評估藥物療效。測試可以包括社會識別、互動和偏好、新奇尋求、求愛、抑制性回避、恐懼和焦慮反應、重復/刻板行為等。

神經成像分析：

利用斑馬魚幼體的透明性，進行神經成像研究，以直觀觀察大腦結構和功能的發育變化。

藥物篩選：

使用已建立的自閉癥模型，對潛在的藥物進行治療，觀察藥物對模型的影響。例如，使用多種市售和FDA批準的藥物進行篩選，以找到能夠改善自閉癥樣行為的化合物。

其他：

可進行生理和生化分析評估藥物對神經遞質水平的影響，如GABA、谷氨酸、乙酰膽堿等，以及藥物對基因表達的影響，這有助于了解藥物的作用機制。在進行藥效評估的同時，監測藥物可能引起的毒性，包括心血管、肝臟、腎臟等器官的毒性，確保藥物的安全性。通過計算心臟擴張、靜脈充血、心輸出量和血流動力學的效率等指標來量化藥物對斑馬魚心力衰竭的治療效果，這些指標也可以用于評估自閉癥藥物的療效。

通過這些模型，能夠在體內觀察到ASD相關基因如何影響早期神經回路的發育，并導致行為異常。例如，研究發現SYNGAP1和SHANK3基因的敲除會影響中后腦區域的早期發育，并引起超興奮的行為。此外，斑馬魚模型還有助于識別可能的新的治療靶點，為開發針對ASD的新療法提供了重要信息。

盡管斑馬魚模型在ASD研究中具有獨特的優勢，但它們也存在一些局限性。例如，與人類復雜的行為表現相比，斑馬魚的行為相對簡單，這可能限制了模型的預測能力。然而，隨著對斑馬魚神經行為學研究的不斷深入，這些模型在理解ASD的復雜病理機制和發現有效治療方法方面，仍然展現出巨大的應用前景。

參考文獻：

Bernier R, Golzio C, Xiong B, et al. Disruptive CHD8 Mutations Define a Subtype of Autism Early in Development[J]. Cell, 2014, 158.

Meshalkina D A, N. Kizlyk M, V. Kysil E, et al. Zebrafish models of autism spectrum disorder[J]. Experimental Neurology, 2018, 299: 207-216.

Kundap UP, Kumari Y, Othman I, Shaikh MF. Zebrafish as a Model for Epilepsy-Induced Cognitive Dysfunction: A Pharmacological, Biochemical and Behavioral Approach. Front Pharmacol. 2017 Aug 3;8:515.

Avian models for brain mechanisms underlying altered social behavior in autism[J]. Csillag András;ádám ágota;Zachar Gergely.Frontiers in Physiology,2022

閱讀原文