疼痛和瘙癢是具有不同性質的厭惡性感覺，在重疊的通路和大腦區域中處理，包括前扣帶皮層（ACC），這是其情感維度的關鍵，但其在ACC中處理的細胞機制尚不清楚。

2025年3月4日，韓國國立慶北大學的Hyoung-Gon Ko及其團隊在Nature Communications上發表題為《Processing of pain and itch information by modality-specific neurons within the anterior cingulate cortex in mice》的論文，研究表明，疼痛與瘙癢信息是由位于前扣帶回（ACC）的不同神經元群體來處理的。這些特定感覺類型的神經元與由與同一種特定感覺類型相關的刺激所激活的突觸前 MD 神經元相連接。

ACC神經元以非軀體定位的方式被疼痛和瘙癢刺激激活

作者使用 CNQX 和 TTX 抑制 ACC 神經元活動后，由組胺引發的搔抓行為和由福爾馬林引發的疼痛反應均顯著減少。此外，作者發現 ACC 不表現軀體定位現象，組胺（頸部）或福爾馬林（后足）刺激均能激活 ACC 全區域的 fos（+）細胞，且這些細胞主要與興奮性神經元標記物 CaMKII 共表達，而非抑制性標記物 GABA。這些結果表明，ACC 在瘙癢和疼痛感知中起重要作用，且其神經元活動與興奮性神經元密切相關。

ACC神經元以特定模式響應疼痛和瘙癢刺激

作者利用 TetTag 小鼠標記并研究了前扣帶回（ACC）神經元對疼痛（福爾馬林）和瘙癢（組胺）刺激的反應模式。研究發現，ACC 層 II/III 神經元在 6 小時間隔內對兩種刺激的反應比例顯著高于隨機預期，表明神經元在短時間內對多種刺激具有更高的反應性；而在 3 天間隔時，這種比例與隨機預期一致，說明興奮性影響消失。此外，ACC 層 II/III 神經元表現出特定的激活模式，支持其在疼痛和瘙癢刺激下的功能分離。這些結果表明，ACC 內存在一個神經元子集，能夠在短時間內對多種刺激作出反應，但這種反應性隨時間延長而減弱，進一步揭示了疼痛和瘙癢信息處理的神經機制。

自由活動小鼠中 ACC 神經元對疼痛和瘙癢刺激的特異性激活

為了更精確地探究這種神經元激活模式，作者選擇了使用迷你顯微鏡，在自由活動的小鼠身上實時觀察 ACC 神經元對感覺刺激的激活情況。

研究發現，ACC神經元根據對刺激的反應可分為三類：1. 刺激前后均活躍的神經元；2. 僅在刺激前活躍的神經元；3. 僅在刺激后活躍的神經元。當組胺（瘙癢）和福爾馬林（疼痛）刺激間隔6小時時，同時響應兩種刺激的神經元比例顯著高于間隔3天的情況，表明神經元在短時間內對多種刺激更敏感。然而，當連續兩次注射組胺時，無論間隔6小時還是3天，響應比例均無顯著差異。這些結果與TetTag小鼠的實驗結果一致，進一步支持了ACC神經元在疼痛和瘙癢處理中的特異性反應模式。

疼痛和瘙癢特異性 ACC 神經元接收來自中背側丘腦（MD）的感覺特異性輸入

在實驗中，作者向 TRAP2 小鼠的前扣帶回（ACC）和中背側丘腦（MD）腦區注射了多種 AAV 組合，利用標記系統分別追蹤由瘙癢（組胺）和疼痛（福爾馬林）刺激激活的神經元及其突觸連接。在由瘙癢激活的 ACC 神經元樹突上，來自瘙癢激活的 MD 神經元的青色 eGRASP 點狀結構占比更高（63.66%）；在由疼痛激活的 ACC 神經元樹突上，來自疼痛激活的 MD 神經元的黃色 eGRASP 點狀結構占比更高（76.12%）。

這些結果表明，ACC 和 MD 之間存在感覺特異性的突觸連接，瘙癢和疼痛信息通過不同的神經通路傳遞。這一發現進一步支持了疼痛和瘙癢信息在大腦中的分離處理機制，揭示了感覺模態特異性的神經環路基礎。

抑制特異性 ACC 神經元，精準緩解疼痛或瘙癢

作者通過化學遺傳學方法研究了前扣帶回（ACC）中疼痛和瘙癢特異性神經元的功能分離。實驗分為兩步：首先用福爾馬林（疼痛）或組胺（瘙癢）刺激激活神經元，3 天后使用氯氮平-N-氧化物（CNO）抑制這些神經元，再進行組胺刺激測試搔抓行為。

結果顯示，抑制先前由福爾馬林激活的神經元對組胺誘導的搔抓行為無影響，表明疼痛特異性神經元不參與瘙癢處理。相反，抑制先前由組胺激活的神經元顯著減少了搔抓行為，證明 ACC 中存在專門處理瘙癢的神經元。這些結果表明，ACC 中的疼痛和瘙癢特異性神經元在功能上是分離的，分別獨立處理疼痛和瘙癢信息。

激活 ACC 中疼痛或瘙癢特異性神經元不會增強感覺，但會加劇freezing反應

為了研究激活 ACC 中與瘙癢或疼痛相關的特異性神經元會引發什么反應，作者使用基于 Fos 啟動子的 hM3Dq 表達系統設計了功能增強實驗。電生理記錄證實了 hM3Dq 表達神經元在 CNO 處理下被激活。實驗發現，激活瘙癢或疼痛特異性神經元并未直接增強瘙癢或疼痛的感覺。激活瘙癢特異性神經元時，抓撓行為沒有顯著變化；激活疼痛特異性神經元時，疼痛反應也未顯著增強。然而，激活疼痛特異性神經元顯著增加了類似凍結的行為，表明這些神經元可能更多地與焦慮或恐懼狀態相關。進一步實驗表明，抑制由組胺或福爾馬林激活的神經元，能夠分別減少由氯喹或辣椒素引發的搔抓行為或疼痛反應。

這些結果表明，ACC 中與瘙癢和疼痛相關的神經元群體在功能上是分離的，但它們都可能引發焦慮或恐懼狀態，而不論刺激類型如何。

總結

疼痛和瘙癢是具有不同性質的厭惡性感覺，在重疊的通路和大腦區域中處理，包括前扣帶皮層（ACC），這是其情感維度的關鍵，但其在ACC中處理的細胞機制尚不清楚。

在此，作者發現疼痛與瘙癢信息是由位于前扣帶回（ACC）的不同神經元群體來處理的。這些特定感覺類型的神經元與由與同一種特定感覺類型相關的刺激所激活的突觸前 MD 神經元相連接。作者發現，抑制疼痛特定神經元不會影響瘙癢感知，抑制瘙癢特定神經元也不會影響疼痛感知。許多研究在未確認所標記神經元的功能性的情況下，對由各種刺激激活的大腦神經元進行了定位。在本研究中，作者表明由疼痛和瘙癢刺激激活的神經元群體在功能上是分離的。此外，這些不同的神經元群體無論刺激類型如何，通常都會引發負面情緒或焦慮的內部狀態。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-57041-z

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