·丹麥哥本哈根大學(xué)的干細(xì)胞研究員Agnete Kirkeby和她的同事調(diào)查了全球再生干細(xì)胞臨床試驗(yàn)的前景。截至2024年12月，他們確定了116項(xiàng)已批準(zhǔn)或完成的試驗(yàn)，大約一半使用人多能胚胎干細(xì)胞作為起始材料，其他研究使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。有12項(xiàng)試驗(yàn)試圖使用干細(xì)胞來源的細(xì)胞來治療帕金森病，有29項(xiàng)試驗(yàn)用于治療眼部疾病，其他疾病還包括心力衰竭、1型糖尿病。

當(dāng)?shù)貢r間2024年12月20日，《自然》（Nature）雜志報道稱，已有100多項(xiàng)干細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，旨在探索干細(xì)胞在使人衰弱或危及生命的疾病（包括癌癥、糖尿病、癲癇、心力衰竭和一些眼病）中替代或補(bǔ)充組織的潛力。這些試驗(yàn)規(guī)模都很小，主要關(guān)注安全性。它們也面臨重大挑戰(zhàn)，包括確定哪些細(xì)胞最適合哪些用途、如何繞過對免疫抑制藥物的需求。

“一連串的臨床研究標(biāo)志著干細(xì)胞療法的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。在數(shù)十年的深入研究過程中，干細(xì)胞療法有時引發(fā)倫理和政治爭議，但是它們用于組織再生的安全性和潛力現(xiàn)在正受到廣泛測試。”《自然》的文章寫道。美國杰克遜實(shí)驗(yàn)室（The Jackson Laboratory）的干細(xì)胞專家Martin Pera說，“（干細(xì)胞療法的研究）進(jìn)展速度非常快。自我們第一次學(xué)會在培養(yǎng)瓶中培養(yǎng)人類干細(xì)胞以來，只有26年。”

據(jù)《自然》報道，研究人員預(yù)計(jì)一些干細(xì)胞療法將很快進(jìn)入臨床，他們認(rèn)為某些疾病的治療可能會在五到十年內(nèi)成為全科醫(yī)學(xué)的一部分。

針對大腦、眼睛的試驗(yàn)進(jìn)展較快

在帕金森病的治療中，干細(xì)胞療法被認(rèn)為是一種有前景的療法。公開信息顯示，帕金森病是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，主要癥狀為肌肉強(qiáng)直、震顫和運(yùn)動障礙等，這些特征性的運(yùn)動癥狀是由大腦黑質(zhì)中A9細(xì)胞產(chǎn)生的多巴胺神經(jīng)元的退化驅(qū)動。目前，帕金森病的治療方式主要是藥物和手術(shù)。使用最廣泛的藥物是左旋多巴，它進(jìn)入人體內(nèi)后，可以轉(zhuǎn)化成多巴胺，起到治療的效果，但是它有副作用，包括不受控制的運(yùn)動和沖動行為。且隨著疾病的進(jìn)展，藥物的療效會減弱，副作用會惡化。當(dāng)藥物無法控制癥狀時，則需要考慮使用腦深層刺激手術(shù)（DBS）。

替換退化的多巴胺能細(xì)胞的想法由來已久。在發(fā)育過程中，有可能變成多種細(xì)胞類型的多能胚胎干細(xì)胞（pluripotent ES cells）會變成大腦、心臟、肺等的特殊細(xì)胞。從理論上講，移植的干細(xì)胞可以修復(fù)任何受損的組織。

1987年，瑞典科學(xué)家首次進(jìn)行了此類細(xì)胞移植，使用來自流產(chǎn)的胎兒發(fā)育中的大腦神經(jīng)元，這是當(dāng)時未成熟的或祖細(xì)胞的唯一來源。從那時起，已有400多名帕金森病患者接受了干細(xì)胞移植手術(shù)，結(jié)果喜憂參半：一些人的病情得到極大改善，不再需要服用多巴胺能藥物，而對另一些人來說，手術(shù)沒有任何好處，甚至使人衰弱。

英國劍橋大學(xué)（University of Cambridge）的神經(jīng)學(xué)家羅杰·巴克（Roger Barker）認(rèn)為，使干細(xì)胞移植奏效“需要更可靠的原始材料”。因?yàn)樘旱哪X組織不能標(biāo)準(zhǔn)化，也可能被成熟后會成為錯誤細(xì)胞的祖細(xì)胞污染。有些人還在道德或宗教上對使用這類細(xì)胞持反對意見。因此，很難找到足夠的材料來進(jìn)行干細(xì)胞移植手術(shù)。Barker領(lǐng)導(dǎo)了一項(xiàng)治療帕金森病的干細(xì)胞臨床試驗(yàn)。

人多能胚胎干細(xì)胞和后來誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS）通過對成體細(xì)胞進(jìn)行重新編程以恢復(fù)到未成熟狀態(tài)，它們的出現(xiàn)改善了干細(xì)胞療法的前景。今天，我們已經(jīng)能可靠地生產(chǎn)出大量質(zhì)量和純度滿足臨床需求的干細(xì)胞。

丹麥哥本哈根大學(xué)（University of Copenhagen）的干細(xì)胞研究員Agnete Kirkeby和她的同事調(diào)查了全球再生干細(xì)胞臨床試驗(yàn)的前景。截至2024年12月，他們確定了116項(xiàng)已批準(zhǔn)或完成的試驗(yàn)，大約一半使用人多能胚胎干細(xì)胞作為起始材料，其他研究使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，有12項(xiàng)試驗(yàn)試圖使用干細(xì)胞來源的細(xì)胞來治療帕金森病。

美國生物技術(shù)公司BlueRock Therapeutics正在進(jìn)行一項(xiàng)先進(jìn)的試驗(yàn)，他們?yōu)閰⑴c者提供了源自人多能胚胎干細(xì)胞的A9祖細(xì)胞，已經(jīng)報告了12名參與者的初步結(jié)果。這種療法的安全性已被驗(yàn)證，他們的試驗(yàn)還表明，兩劑較高劑量有效。到目前為止，實(shí)驗(yàn)參與者沒有出現(xiàn)不受控制的運(yùn)動副作用，例如使用多巴胺能藥物和一些使用胎兒組織的試驗(yàn)所見的副作用。

大腦已被證明是可用干細(xì)胞治療最直接的器官之一。大腦的一個優(yōu)點(diǎn)是在很大程度上能免受免疫系統(tǒng)的傷害——免疫系統(tǒng)會尋找并破壞外來組織。干細(xì)胞治療帕金森病試驗(yàn)的參與者僅需使用一年的免疫抑制劑，其他器官試驗(yàn)的參與者通常會終生使用。

一項(xiàng)用干細(xì)胞治療癲癇的研究也引人注目，由美國生物技術(shù)公司Neurona Therapeutics開展。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，外科醫(yī)生將中間神經(jīng)元——一種未成熟的腦細(xì)胞移植到10名藥物已無法控制病情的癲癇患者腦中。移植一年后，前兩名參與者的嚴(yán)重癲癇發(fā)作頻率下降到幾乎為零，效果維持兩年，大多數(shù)其他參與者癲癇發(fā)作頻率明顯降低。該公司報告稱，沒有明顯的副作用，也沒有認(rèn)知損傷。2023年6月，美國食品藥品監(jiān)督管理局授予該療法快速通道資格，以加快獲得監(jiān)管批準(zhǔn)的過程。

眼睛也可以免受免疫系統(tǒng)的侵害。Kirkeby和同事的研究確定了29項(xiàng)眼部疾病的干細(xì)胞臨床試驗(yàn)，其中包括年齡相關(guān)的黃斑變性。

向沒有“免疫特權(quán)”的器官拓展

根據(jù)Kirkeby等人的研究，干細(xì)胞臨床試驗(yàn)針對的其他疾病還包括心力衰竭、1型糖尿病，對應(yīng)的器官沒有免疫特權(quán)，但導(dǎo)致繁重的疾病，這些臨床試驗(yàn)進(jìn)展相對大腦和眼睛來說較慢。不過，美國制藥公司Vertex Pharmaceuticals進(jìn)行的一項(xiàng)干細(xì)胞治療糖尿病的試驗(yàn)取得了積極的早期結(jié)果，喚起人們對“治愈”糖尿病的希望。

2014年，干細(xì)胞生物學(xué)家Douglas Melton和他的同事在美國哈佛大學(xué)（Harvard University）開發(fā)了第一個來自人多能胚胎干細(xì)胞的功能性胰島細(xì)胞。他現(xiàn)在正在Vertex領(lǐng)導(dǎo)一項(xiàng)針對嚴(yán)重糖尿病患者的試驗(yàn)，使用類似方法產(chǎn)生胰島細(xì)胞。據(jù)該公司公告，接受全劑量治療的12名參與者中有9名不再需要注射胰島素，另外兩名能夠減少劑量。

對再生醫(yī)學(xué)來說，心臟令人困擾——這是一個由不同細(xì)胞類型組成的大型的、復(fù)雜的泵，任何損壞都必須就地修復(fù)。荷蘭萊頓大學(xué)（Leiden University）的干細(xì)胞科學(xué)家Christine Mummery是最早制造跳動的心肌細(xì)胞的人之一，那是2002年。但是，她很快意識到將這種療法帶到臨床極具挑戰(zhàn)性，于是將研究方向轉(zhuǎn)向疾病建模。

美國南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院（Keck School of Medicine at the University of Southern California）的干細(xì)胞生物學(xué)家查克·默里（Chuck Murry）在干細(xì)胞領(lǐng)域工作了近30年，他希望在2025年開始一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，測試將誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源的未成熟心肌細(xì)胞注射到中度心力衰竭患者心臟中的安全性和可行性。科學(xué)家們預(yù)計(jì)注射的細(xì)胞會成長為使心臟重新肌肉化的細(xì)胞，從而使其跳動。

腎臟的要求更高。哥本哈根大學(xué)國際干細(xì)胞研究中心諾和諾德基金會干細(xì)胞醫(yī)學(xué)中心 （reNEW）首席執(zhí)行官梅麗莎·利特爾（Melissa Little）說，腎臟內(nèi)部結(jié)構(gòu)錯綜復(fù)雜，開發(fā)干細(xì)胞療法的挑戰(zhàn)“比心臟還要難一個數(shù)量級”。由多能干細(xì)胞產(chǎn)生的免疫細(xì)胞也正被用于靶向癌癥。23項(xiàng)試驗(yàn)正在測試干細(xì)胞來源的T細(xì)胞或自然殺傷細(xì)胞治療一系列癌癥的潛力，這種方法可能比細(xì)胞免疫療法更快、更便宜。

合適的細(xì)胞來源？

一個懸而未決的問題是：人多能胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞哪個是干細(xì)胞治療更好的來源？“從功能的角度來看，沒有明顯的區(qū)別。”以色列耶路撒冷希伯來大學(xué)（The Hebrew University of Jerusalem）的干細(xì)胞生物學(xué)家本杰明·魯比諾夫（Benjamin Reubinoff）說，他為一項(xiàng)大型黃斑變性試驗(yàn)開發(fā)了專門的細(xì)胞。最近大多數(shù)的研究都使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞作為源材料，部分原因是人類胚胎的倫理敏感性在一些國家仍然很嚴(yán)重。

另一個緊迫的問題是防止移植細(xì)胞的排斥反應(yīng)。由人多能胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞制備的現(xiàn)成仿制藥細(xì)胞系可以隨時方便地使用，但需要免疫抑制治療。使用由個人自身重新編程的皮膚或血細(xì)胞量身定制的細(xì)胞可以避免這種需求，但生產(chǎn)此類細(xì)胞非常昂貴，并且需要數(shù)周時間。基因編輯是免于使用免疫抑制劑的一種方法。另一種方法是為細(xì)胞提供物理上的庇護(hù)。例如，研究人員正嘗試將胰島細(xì)胞包裹在由生物相容性、半透性材料制成的膠囊中。葡萄糖和胰島素等小分子能夠流經(jīng)這些材料，但作為大分子的免疫細(xì)胞則不能。

隨著干細(xì)胞療法的進(jìn)展，科學(xué)家們正在努力擴(kuò)展細(xì)胞庫。例如，產(chǎn)生A9多巴胺的神經(jīng)元不能導(dǎo)致帕金森病的所有癥狀，認(rèn)知能力下降可能與以乙酰膽堿為神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)元退化相關(guān)。科學(xué)家們開始測試這種干細(xì)胞衍生的神經(jīng)元。

參考資料：https://www.nature.com/articles/d41586-024-04160-0