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異種移植最新突破:全球第三例基因編輯豬腎人體移植完成
·美國紐約大學(xué)朗格尼移植研究所所長羅伯特·蒙哥馬利(Robert Montgomery)在接受采訪時(shí)表示:“這讓我們對臨床試驗(yàn)的預(yù)期有了更多的理解,這類試驗(yàn)?zāi)軌蚣{入總體健康狀況較好的患者。”
當(dāng)?shù)貢r(shí)間2024年12月17日,美國紐約大學(xué)朗格尼健康中心(NYU Langone Health)的一個(gè)醫(yī)療團(tuán)隊(duì)宣布,基因編輯的豬腎臟第三次被移植到活人體內(nèi)。新聞稿稱,這是異種移植最新的突破,異種移植被認(rèn)為是解決器官供應(yīng)危機(jī)的方法。
根據(jù)朗格尼健康中心披露的信息,接受基因編輯豬腎臟移植的是一名53歲的女性,名叫托瓦娜·魯尼(Towana Looney),1999年,她捐獻(xiàn)了一個(gè)腎臟給母親,幾年后,因懷孕期間的并發(fā)癥導(dǎo)致的破壞性高血壓,令她患上腎衰竭。2016年12月開始,她需要透析治療,以清除血液中多余的液體和廢物。2017年,她被列入腎移植的腎臟等待名單。然而,她血液中的有害抗體水平異常高,有可能引發(fā)移植排異反應(yīng),因而幾乎不可能找到合適的匹配腎臟。等待近八年后,她失去了可支持透析的血管。
鑒于以上情況,魯尼獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的“同情使用”(該計(jì)劃允許在患者患有危及生命的疾病時(shí),在臨床試驗(yàn)之外使用研究性醫(yī)療產(chǎn)品)許可,2024年11月25日,朗格尼健康中心的外科醫(yī)生進(jìn)行了7個(gè)小時(shí)的手術(shù),在她體內(nèi)植入一個(gè)經(jīng)過基因編輯的豬腎臟。
據(jù)了解,這個(gè)豬腎臟由美國生物技術(shù)公司United Therapeutics的子公司Revivicor開發(fā),經(jīng)過10處基因編輯改造,消除了3種免疫原性抗原和一種豬生長激素受體,同時(shí)引入6個(gè)人類轉(zhuǎn)基因,使豬腎臟與人類腎臟更為相似,并降低免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn)。
經(jīng)過朗格尼移植研究所團(tuán)隊(duì)11天的術(shù)后觀察,魯尼于12月6日出院,擺脫了透析,住在紐約市的一處公寓。她身上裝備了可穿戴式追蹤器,可以將心率、血壓和其他健康數(shù)據(jù)傳回她的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)。同時(shí)她需要每天去醫(yī)院進(jìn)行面對面評估,預(yù)計(jì)三個(gè)月內(nèi)能返回阿拉巴馬州的家中。
“我高興極了。我很幸運(yùn)能收到這份禮物——生命的第二次機(jī)會。我精力充沛,八年來從未有過這樣的食欲。我能感覺到血液在我的血管里流動(dòng)。我可以把手放在這個(gè)腎上,感覺它在嗡嗡作響,它太強(qiáng)壯了。”12月17日,魯尼在新聞發(fā)布會上說。
這是異種移植歷史上第三次使用來自基因編輯豬的腎臟進(jìn)行腎臟移植。2024年4月,紐約大學(xué)朗格尼健康中心的同一團(tuán)隊(duì)治療了一名54歲的新澤西州婦女麗莎·皮薩諾(Lisa Pisano),她同時(shí)患有嚴(yán)重的心力衰竭、終末期腎病和多種慢性疾病,需要進(jìn)行常規(guī)透析。經(jīng)過研究,治療團(tuán)隊(duì)提出進(jìn)行機(jī)械心臟泵和基因編輯豬腎移植聯(lián)合手術(shù),并獲得患者的同意以及 FDA 的批準(zhǔn)。盡管患者術(shù)后沒有表現(xiàn)出器官排斥的跡象,且腎功能良好,但在5月31日,治療團(tuán)隊(duì)表示,移植的豬腎在患者體內(nèi)因血流不足而出現(xiàn)衰竭,已被切除。皮薩諾后來轉(zhuǎn)入臨終關(guān)懷,并于7月去世。移植入皮薩諾體內(nèi)的豬腎臟也由Revivicor制造,科學(xué)家“破壞”了這個(gè)腎臟的α-gal基因,這個(gè)基因能導(dǎo)致異種器官的立即或超急性排斥。
全球首個(gè)豬腎活體移植手術(shù)由美國麻省總醫(yī)院的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)完成。2024年3月,麻省總醫(yī)院成功將經(jīng)過基因編輯的豬腎移植到一名腎衰竭的62歲男子體內(nèi)。移植用的豬腎由美國生物技術(shù)公司eGenesis生產(chǎn),進(jìn)行了69次基因改造,去除了與該器官潛在排斥反應(yīng)有關(guān)的3個(gè)基因,并添加了某些人類基因以提高兼容性。該公司同時(shí)滅活了供體豬體內(nèi)的豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒,以消除人類感染的風(fēng)險(xiǎn)。
接受器官移植的病人名叫理查德·斯萊曼(Richard Slayman),手術(shù)后兩周,他的身體狀況良好,可以出院回家。但是兩個(gè)月后,他由于“意外的心臟事件”去世,他的醫(yī)生說,這與移植無關(guān)。
魯尼的獨(dú)特性在于:盡管她的高抗體水平使得找到合適的人類腎臟捐贈者幾乎不可能,但她并沒有瀕臨死亡。這個(gè)案例將為排斥風(fēng)險(xiǎn)、器官的壽命以及豬腎是否能做到人類腎臟所不能做到的事情提供許多經(jīng)驗(yàn)。朗格尼移植研究所所長羅伯特·蒙哥馬利(Robert Montgomery)在接受生物醫(yī)藥行業(yè)媒體STAT采訪時(shí)表示:“這讓我們對臨床試驗(yàn)的預(yù)期有了更多的理解,這類試驗(yàn)?zāi)軌蚣{入總體健康狀況較好的患者。”
對于魯尼來說,接下來的幾周將是關(guān)鍵時(shí)刻。雖然手術(shù)前的測試表明她體內(nèi)的“異種抗體”水平(這種免疫分子識別并對豬器官做出反應(yīng))適中,但上周的活檢顯示,她的補(bǔ)體系統(tǒng)激活了,補(bǔ)體系統(tǒng)是一個(gè)增強(qiáng)(或補(bǔ)充)抗體作用的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò),在異種移植的情況下,可能會引發(fā)破壞性的炎癥和凝血。為緩解這種情況并防止?jié)撛诘呐懦夥磻?yīng),魯尼現(xiàn)在正在接受額外的補(bǔ)體抑制劑。
她的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)表示,如果觀察到排斥反應(yīng)的跡象,還有許多額外的藥物可以逆轉(zhuǎn)排斥反應(yīng)。長期目標(biāo)是讓魯尼在適應(yīng)新器官時(shí)不再使用最強(qiáng)效的免疫抑制藥物,但她不可避免地會服用一些免疫抑制藥物。
要證明異種移植的有效性需要多年的臨床試驗(yàn)。據(jù)STAT報(bào)道,2024年9月,eGenesis籌集了1.91億美元的新資金,以推進(jìn)其CRISPR豬腎臟的人體試驗(yàn)。首席執(zhí)行官邁克·柯蒂斯預(yù)計(jì),eGenesis將在2025年下半年正式向FDA申請人體臨床試驗(yàn)許可。United Therapeutics的一位發(fā)言人告訴STAT,公司預(yù)計(jì)將“很快”提交自己的IND申請,開始對其10個(gè)基因編輯腎臟進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
目前,美國有超過10萬人在移植等待名單上——其中大多數(shù)人需要腎臟。每年有數(shù)千人因等待而死亡。《中國器官移植發(fā)展報(bào)告(2020)》顯示,2020年中國腎移植等待者共有78324人,但當(dāng)年僅實(shí)施的腎移植僅11037例。
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