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達菲的副作用風波

斯蒂芬· 阿爾伯

2024-12-15 11:15

達菲與神經精神副作用的可能性

醫學生們常常被告誡：他們開出的每一種藥都有一種他們想要的療效，但至少還有一種其他與本意相悖的效果。當政府決定在民眾中大規模使用新的MCM產品（medical countermeasures，醫療對策產品）時，考慮藥物可能的副作用尤為重要。達菲在英國的經驗就是一個很好的例子。在英格蘭，2009-2010年H1N1大流行期間，政府通過國家流感大流行服務系統大量地向民眾分發達菲。市民可以通過網站（或熱線電話），參與一個簡單的基于癥狀的調查來評估他們是否應該使用抗病毒藥物，有服用達菲指征的人會獲得一個專門的編號，然后到當地達菲領取點，領取藥物。這是為了應對突發公共衛生事件而迅速大規模分發藥物的經典范例。

當時，英國有許多人服用達菲，其中有一個13歲的小男孩名為哈里·豪阿戈（Harry Houseago）。哈里住在塔爾斯山（位于倫敦南部），是達利奇地區阿萊恩學校的一名學生。2009年5月的一天，出于對“豬流感”的擔憂，他的學校暫時關閉了。哈里被困在家里。他躺在床上，悠閑地彈著吉他，創作了一首名為《達菲頌》的歌曲，隨后發布在網絡上，迅速引起了媒體的關注：

達菲頌

我睡著了，醒來感覺想吐

一切天旋地轉

這感覺真不爽

我又……又要拉肚子了

我記得他們讓我們吃藥

說：“這樣你就不會生病了。”

但是現在我知道這比任何感冒都嚴重

哦，達菲，全賴你

讓我覺得很惡心

讓我現在頭很痛

我想我最好還是臥床休息吧

哈里后來解釋說，歌曲里提到的癥狀并非他個人的經歷，而是他閱讀了藥物大量潛在副作用的警示標簽后，有感而發寫下的歌詞。這就是為什么哈里的歌反映的都是達菲更常見的和大家熟知的較輕微的副作用，例如惡心和頭痛。

一般而言，人們會開展兩三個臨床試驗來進行藥物副作用評估，時間可長可短，視具體情況而定，有些可能在很短時間內就完成了。盡管也有一些大型試驗的例子，但許多臨床試驗的參與者在1000-3000人之間。這意味著，新藥一旦獲得批準，使用藥物的人數會遠遠高于臨床試驗受試者人數。因此，在臨床試驗中可能無法完全捕捉到的較罕見的副作用，在新藥上市后就會慢慢地顯露出來。例如，如果一種藥物的嚴重副作用發生率為萬分之一，那在標準規模的臨床試驗中幾乎無法甄別。然而，即使是這種概率，在廣大普通人群中大規模使用MCM產品時，這仍然是一個不容忽視的問題。

這里出現的另一個重要問題是，參加臨床試驗的人可能無法充分反映實際用藥者的多樣性。學者們對臨床試驗過程進行了深入研究，發現制藥公司會采用一些不同策略，將臨床試驗階段出現的副作用最小化。這樣的策略可能包括排除病情更復雜、出現副作用風險更高的患者，縮短試驗時間或者減小試驗規模，選擇性報告有毒副作用，排除有其他健康問題的患者（即使這些患者以后很有可能會使用這種藥）等等。畢竟，商業制藥公司希望他們的新藥在臨床試驗階段看起來盡可能安全有效。因此，新藥投放市場后，在“真實世界”里進行監測（也稱作藥物警戒），對于確認、修正或否決最初臨床試驗確定的藥物安全性，是完全必要的。

當談到達菲可能的副作用問題時，所有的目光都聚焦于日本，因為日本是達菲消費大國。盡管在大多數主要醫藥市場，在季節性流感的初期，達菲使用量遠低于預期，在日本卻是一個例外。日本廣泛使用達菲來應對季節性流感，這使日本迅速成為世界上最大的達菲消費國，尤其是在政府開展大流行儲備之前。據羅氏稱，在1999-2000年和2006-2007年流感季，全球的達菲處方有75%以上是在日本開具的，達3640萬份。

日本達菲用量較高有幾個可能的原因。其一是日本人口密度高，人們在狹窄的街道上比鄰而居，在擁擠的地鐵里密切接觸，這使得傳染病成為日本社會持續關注的問題。例如，即使沒有傳染病暴發的內在擔憂，在公共交通上看到人們戴著防護口罩進行常規預防一點也不稀奇。日本醫療當局和醫療系統的觀點也是可能原因之一，日本業內專家強烈建議將達菲用于季節性流感。許多日本患者受益于便捷的醫療設施，包括快速流感檢測，這能加強抗病毒藥物的臨床應用。這是因為迅速診斷能夠保證患者在典型癥狀出現前48小時的窗口期就開始使用達菲。最后，日本還存在一種由來已久的流感治療傳統，即使是普通感冒，醫生們也習慣于開好幾種藥。這些因素可能將日本變成了世界上最大的達菲消費市場。

日本達菲用量相對較高，因此，如果達菲存在罕見潛在更有害副作用的話，最有可能在日本表現出來。日本醫生最先提出達菲可能存在這種副作用，尤其是在兒童和青少年中可能存在，這令人尤為不安。2004年6月，日本厚生勞動省就達菲可能引起的神經精神不良事件（neuropsychiatric adverse events，簡稱NPAE）向醫生發出警示，要求醫生警惕這些風險。在2005年11月召開的一次科學大會上，報告了兩名日本男孩在服用藥物后，自殺身亡，死亡時間相隔一年（2004年2月和2005年2月）。這兩起案件引起了日本媒體極大的關注。據說，日本醫藥品與醫療器械局（Japanese Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，簡稱PMDA）總共收到了64例心理障礙、妄想狀態或其他異常行為的報告）。如果證實其中一些案例與服用達菲有關，那么這種抗病毒藥物的生產商羅氏、正在為大流行防備開展抗病毒藥物儲備的政府以及最初批準在兒童中使用該藥物的監管機構，都將陷入非常被動的局面。

濱六郎（Rokuro Hama）與日本的早期病例

對于許多日本患者來說，濱六郎是最為熟悉的一個人。濱六郎是日本藥物監管中心的主任，日本藥物監管中心是一家小型的非營利機構，位于日本第二大城市大阪。濱六郎發表了很多與這些病例相關的文章，并就疑似與使用達菲有關的3例日本死亡病例提出了專家意見，可以稱得上對這些病例了如指掌。在一位翻譯的幫助下，我成功地在日本藥物監管中心的一間簡樸的辦公室里拜訪了他。濱六郎言語溫和并且熱情好客，詳細地分享了他對許多問題的看法，并提醒我關注他發表的相關文章。

死亡病例之一，是一名2歲零9個月大的小男孩，他在午睡時死亡。小男孩被檢測出流感陽性，于2005年2月5日服用了達菲干糖漿。第二例死亡病例是一名年齡稍大一些的14歲男孩，他的流感檢測結果同樣呈陽性。2005年2月4日，這個男孩服用達菲后，據說還和妹妹一起看了大約一個半小時的電視。他上床大約半小時后，他母親去房里看他，但在房間里無論如何也找不到人，后來發現男孩躺在大樓外的地上。人們認為他是從９樓公寓自己的房間摔下來死亡的。安德魯·杰克當時在英國《金融時報》報道了這一事件，他從人文的角度講述了這次事件，這有別于醫學病案報告或者統計學描述。對于采訪男孩母親一事，杰克寫道：

我去日本的工業城市知立市拜訪柳古（Ryuko），她跪在現代化小公寓客廳角落的神龕前，把我帶來的一束白花放在她兒子康平（Kohei）照片下面的蠟燭旁。康平生前的一些用品也擺在那里：棒球和球棒、一頂帽子、一些玩具。桌上有一張從當地報紙上剪下來的照片，這是一張全校師生朝會的照片。柳古解釋說：“學校按登記名冊一一點名，當點到康平時，全校194名孩子齊聲回答，到。”

其實，第三例發生在去年（2004年），去世的是一名17歲的高中男孩。他流感檢測也呈陽性，并在2004年2月5日服用過達菲膠囊。當時他家人都不在家，服藥大約兩個小時后，男孩突然跑到外面的雪地里，跳過水泥柵欄，穿過鐵路，越過高速公路護欄，被一輛迎面而來的卡車撞死。所有案例中的死者年齡介于2至17歲，死亡前不久都曾服用過達菲。這引發了人們的擔憂，達菲是否可能產生一些醫學界尚未認識到的更嚴重的副作用呢？

在探討服用達菲與這些死亡病例之間可能存在的因果關系時，濱六郎列舉了一些可能的因素：事件都發生在服藥后較短的時間內；事件發生的時間都與2002-2003年日本開始向兒童銷售達菲的時間相吻合；一些動物毒性研究也發現了類似的作用機制。日本國立傳染病研究所（National Institute of Infectious Diseases，簡稱NIID）當時的負責人田代正郎（Masato Tashiro）告訴記者，研究所對這個問題知之甚少，但他擔心達菲可能透過血腦屏障進入大腦。血腦屏障是關鍵組織層，通常可以阻止許多化學物質從血液進入大腦。羅氏曾警示過：這種藥物不應該用于1歲以下的嬰兒，因為動物實驗表明，對于年齡太小而沒有完全形成血腦屏障的動物來說，這種藥物會抑制其大腦活動并導致死亡。

而針對羅氏的警示，制藥行業（以及一些監管機構）經常提出的反駁意見是，流感本身會導致精神錯亂和異常行為，因為流感通常伴有高熱，而高熱就會引起異常行為。這樣一來，這些死亡病例到底是流感自身導致的還是達菲引起的，難以分辨。然而，濱六郎并不認可這個觀點。他指出，有些患者的體溫已經下降，這讓他懷疑是否可以用發熱譫妄癥等來解釋一切。

連同濱六郎報道的病例在內，先后出現的疑似“突發”病例共計7例，有的出現在服用第一劑達菲之后，有的出現在服用第二劑之后。此外，還出現了一個“延遲”病例，在服用完整個療程的達菲之后才發生，病程持續了約兩個星期。在7例突然發作的病例中，2例意外死亡，大致歸因于非自殺性異常行為；3例在睡眠期間突然死亡；另外2例有生命危險，但并未致命。不難理解，這些病例在日本及其他國家和地區引起很大擔憂，各種令人恐慌的報道充斥著媒體的頭條新聞。各國政府，當然還有羅氏，除了回應公眾日益增長的猜測和焦慮外，別無選擇。

政府回應：添加額外警示

確保藥物的安全性這樣的事情，人們主要還是指望政府。隨著公眾的注意力轉向這些令人震驚的病例，日本厚生勞動省也開始更系統地展開調查。調查發現，從2001（奧司他韋開始在日本上市）到2007年5月底，共報告了1377例不良反應，其中567例被認為是嚴重的神經精神病例，211例表現為行為異常。在厚生勞動省報告的71例死亡病例中，有8 例是異常行為導致的意外死亡。然而，更系統地調查所有這些病例是困難的，因為日本當時沒有信息系統追蹤全國范圍內藥物的使用情況。盡管索賠材料集中收集起來了，但都是紙質的，因此不適合計算機分析。

日本以外的其他監管機構同樣認為有必要展開進一步的調查。在美國，FDA從2005年開始調查達菲可能存在的神經精神副作用。這類病例報告絕大多數出自日本，這讓FDA大為疑惑。由于日本的推薦劑量與美國和歐洲的相似，人們就會認為，此類病例應當均勻分布于所有使用該藥的國家。盡管日本是迄今為止最大的達菲消費國，但如果達菲的使用與這種副作用之間存在因果關系，那么其他國家應該也會有比例相當的此類病例報告，而現實卻并不是這樣的。

FDA探討了幾種可能的假設：或許日本患者藥物的代謝方式不同，或許他們體內的藥物含量更高。但FDA在這兩個方面都沒有找到任何證據。不僅如此，FDA也承認，有證據表明感染流感但沒有接受達菲治療的患者也出現了神經精神不良事件：

從20世紀90年代中期開始，兒科學文獻中已有許多描述流感相關腦炎（大腦炎癥）或腦病綜合征的報告。這些報告主要出自日本，那里的兒科醫生作了這樣的描述：急性發熱患者伴隨抽搐和意識水平改變，并在流感癥狀出現后的幾天內逐漸進入昏迷狀態。這種綜合征通常導致死亡或嚴重的神經后遺癥。這些報告促使日本在全國范圍內開展流感相關腦病監測。另外，在達菲被批準用于治療流感之前，日本已經對這種綜合征進行了描述，并開展了監測。

基于2005年的審議，FDA認為“我們不能得出達菲與報告的兒童死亡病例之間存在因果關系的結論”。

盡管如此，FDA仍然十分關注這些病例，于2006年要求羅氏修改藥品標簽，將譫妄、幻覺和其他相關行為等可能副作用列入其中。此外，幾年后，南方藥品不良反應網絡（Southern Network on Adverse Reactions）對FDA不良事件報告系統數據庫（2005-2010年）進行的獨立分析發現，在美國19歲及以下人群中，“一旦不控制奧司他韋在美國的低處方率，美國所報告的奧司他韋相關神經精神不良事件（NPAEs）的發生率與日本的不相上下”。這一發現讓人意識到不是只有日本才存在使用達菲發生不良反應問題。此后，FDA更新了達菲標簽，EMA 亦然。

一直處于風口浪尖的日本當局決定發布自己的警示。2007年2月底，他們提醒醫生不要給10-19歲的青少年開奧司他韋。日本在2005-2006年冬季進行的一項研究似乎首先排除了藥物本身的因素，該研究當時追蹤了2846名兒童。研究人員得出結論：服用達菲與不服用達菲的兒童之間，異常行為的發生率沒有顯著差異。這項研究由橫濱城市大學研究生院醫學研究科的兒科醫生橫田順平（Shunpei Yokota）主持。但是，人們一直擔心該研究存在缺陷，橫田順平本人也承認這種擔心不無道理。問題最終懸而未決。

為了徹底地解決這個問題，橫田順平和他的團隊開展了第二項研究，在接下來的2006-2007年冬季，研究納入了大約10000人，年齡介于10至18歲。然而，第二項研究很快引發了公眾爭議。據透露，該研究小組兩名成員（包括橫田順平本人）的兒科研究和教學，曾接受過日本中外制藥株式會社經費資助。據報道，在2001-2006 年期間，橫田共獲得了1000萬日元的資助（當時約值8. 5萬美元），而森島恒男（Tsuneo Morishima）在2005年，則獲得了200萬日元的經費資助。日本中外制藥株式會社不僅僅是一家制藥公司，也是羅氏的日本子公司，還是達菲在日本的主要經銷商，這就是問題所在。因此，這種經濟上的糾葛引發了人們對研究獨立性和可能存在的利益沖突的擔憂。

在資助明細浮出水面后，橫田順平被大阪市立市大學廣田佳夫（Yoshio Hirota）教授取代。一項中期分析報告稱，總體來說，神經精神異常癥狀與奧司他韋之間沒有關聯（Hirota，2008）。然而，這一結果很快受到了其他研究人員的質疑，包括濱六郎。在這項研究結題報告完成之前，日本當局決定限制這種藥物的使用。一名14歲男孩和一名14歲女孩在2007年服用奧司他韋后跳樓身亡，繼媒體報道這兩起死亡事件后，日本當局決定在包裝上加入不要給10歲至19歲的人群服用該藥物的警示。出于政治原因，日本政府最終別無選擇，只能對公眾的擔憂做出回應，包括開展進一步的科學研究，要求監管機構更深入地調查這一問題，并最終發出額外警示。

羅氏贊助的研究：管控商業影響

反過來，羅氏將如何應對這些敏感問題？作為達菲的制造商，公司現在也成為公眾關注的焦點。公眾對達菲潛在更嚴重副作用的猜測可能會對公司財務產生影響，對此，羅氏不能掉以輕心。畢竟，產品更嚴重副作用的可能性哪怕只有一點點，也可能給公司帶來重大的商業損失，甚至造成破壞性的打擊。在這種情況下，對副作用的擔憂也有可能削弱政府對達菲儲備的信心。如果這種因果關系存在并得以證實，可能會給正在進行的達菲儲備和流感大流行防備計劃帶來重大打擊。因此，羅氏也別無選擇，只能回應公眾的猜測。

羅氏主要的反駁觀點是，這些事件可能不是由達菲引起的，而更像是由流感本身引起的。羅氏仔細研究了自己的達菲臨床前和臨床試驗數據后，提出了這一論點。羅氏還研究了達菲上市后所有自發事件的報道，甚至從美國和英國的醫療保險索賠資料以及醫療數據庫中，廣泛地收集流行病學數據。該公司的分析結論是， “數據有力地說明了NPAEs更可能是由疾病本身引起，而不是由奧司他韋引起的，這與英國全科醫療研究數據庫（General Practice Research Database，簡稱GPRD）的醫療記錄分析結果一致，顯示流感患者發生NPAEs的風險顯著高于一般人群”。這項研究還指出，已有報道顯示，中國臺灣地區和日本的流感患兒在沒有服用奧司他韋的情況下或在服用奧司他韋之前也出現了此類不良反應。羅氏后來發表了更多的研究結果，這些研究著眼于奧司他韋的使用與神經精神不良事件之間的關聯，使用的信息來自一個大型美國醫療索賠數據庫，結果兩者之間確實沒有發現任何關聯。

據曾在羅氏從事達菲工作的佩內洛普·沃德說，這樣的問題也會帶來更廣泛的數據挑戰。她認為，當發病的概率為10000∶1或更小時，要進行隨機試驗，而實驗組和對照組均需要數十萬的參與者。有沒有神經精神不良“易感人群”？在她看來，在沒有真憑實據之前，任何人，包括羅氏，都不能斷然下結論。因此，解決辦法是在產品標簽上加上警示（Ward，2015）。當前此類藥物效果的評估技術還有局限性，因此這很快演變成了一個認知局限性的問題。

也有人認為，羅氏贊助的研究敏感性不夠，無法捕捉到試驗結果，只有非常仔細的前瞻性和周期性的研究才能發現這種差異。2014年，Cochrane協作組的一篇系統評價列舉了羅氏研究沒能發現達菲與神經精神不良事件關聯性的一些其他可能原因。該系統評價的作者進一步指出，日本開展的前瞻性研究表明，在針對療效進行隨機對照試驗時，采用大樣本及具有前瞻性和意向性的數據可能是必要的。然而，即使是站在這類問題研究前沿的學者也承認， “關于奧司他韋的使用與包括猝死和異常行為在內的嚴重神經精神不良事件之間的因果關系，大家各執一詞”。

根據醫療保險索賠資料來評估或判定奧司他韋的安全性，不在這本書的討論范疇。然而，就本研究而言，真正重要的是，在各國政府正在建立流感大流行藥物儲備的背景下，達菲的有害副作用問題再次迅速引發了緊張局勢和爭議。正如Cochrane 協作組系統評價的作者們所言，在這種情況下，即使有害副作用出現的概率很小，也不能置若罔聞，因為“按照流感大流行儲備計劃，奧司他韋將被分發給廣大無癥狀民眾”。因此，對于MCM 產品來說，產品與更有害副作用之間哪怕有一絲一毫的關聯，也是一個特別重要和敏感的問題。這也意味著羅氏作為該藥的生產商，除了回應，別無選擇。羅氏的做法主要是開展自我研究，以及對監管機構追加其他相關數據的要求作出回應。

雖然這些爭議對監管機構和公司都提出了新挑戰，在整個事件中，遭受打擊最大的無疑是死者的家庭——到頭來，落得一個孩子離世、痛失家人的境遇。這些家庭想知道親人的離去是否和該藥物有關。在忍受喪失家庭成員之痛的同時，一些親屬還希望弄清楚監管機構或者制藥公司是否會提供經濟補償。日本確實有此類問題的賠償制度，資金是由制藥公司提供。然而，根據濱六郎的說法，沒有一個日本家庭得到了任何賠償，因為相關公司“從來沒有承認達菲和神經精神異常癥狀、猝死以及行為異常導致的死亡之間有因果關系”。此后，在日本以外的其他國家也出現了類似的賠償要求。例如，在美國，專門從事傷害索賠的律師事務所現在正積極將孩子服用達菲后出現副作用的家庭列為業務對象。

這種索賠在多個國家出現，表明藥物的潛在有害副作用最終是與經濟和法律責任等層面的問題聯系在一起的。不僅僅是達菲，但凡涉及MCM產品，責任問題就變得尤為重要，因為在危機期間，新的MCM產品可能會在短時間內大規模應用于大量人群中，就像2009-2010年H1N1流感大流行期間大量使用達菲一樣。如果有害副作用突然出現，會是怎樣的情景？誰對此負責？政府、公司，還是那些參與藥物管理的人？最終誰會為此買單？甚至，會受到刑事指控嗎？

MCM產品的有害副作用及責任

當然，所有藥物的上市都必須考慮其潛在有害副作用。然而，就MCM產品而言，這個問題尤為突出，因為公司（和監管者）需要通過臨床試驗來對藥物的安全性進行綜合評價。我們看到，開展臨床試驗并非易事，為應對健康安全威脅，政府又期待開發出新的MCM產品。這些產品所應對的疾病可能不是自然條件下產生的，可能病例極少，或者可能非常危險，甚至致命。在這種情況下，如果采用適用于普通藥物的常規的方式來設計和實施大規模臨床試驗，且要獲取其安全性和有效性的有效信息，這很難做到（如果可能的話）。簡而言之，對于MCM產品而言，有害副作用的出現可能存在更大的不確定性。

從商業角度來看，這種高度的不確定性只會增加新MCM產品開發的經濟風險。如果在健康安全威脅出現之前無法進行恰當的臨床試驗，公司又如何有效避免之后可能出現的代價高昂的官司呢？達菲的經歷顯示，那些服用了MCM產品并認為自己因此受到傷害的人將尋求經濟補償。對于任何一家公司來說，這可能帶來巨大的經濟和法律風險。特別是如果產品被大量地分發給廣大民眾，那么風險就更大。

面臨風險的還不僅僅是制藥公司。MCM產品的使用也涉及許多其他群體，如政府機構、公共衛生部門、醫務人員、衛生保健工作者等等。如果這些人直接參與到一種最終對人們造成嚴重傷害的產品使用中，那么他們就都可能面臨被訴訟的風險。除非有一個明確的法律框架來處理MCM產品使用中的傷害問題，否則制藥公司和藥物使用所涉及的許多其他工作人員就不敢再涉足MCM產品相關領域了。因此，一些政府已經開始專門針對MCM產品的管理調整法律框架。

PREP Act：對制藥公司開展新的法律保護

美國在這一領域特別積極主動，已經推行了三項關鍵改革。首先，美國政府通過了新的立法來處理潛在的訴訟問題。2005年頒布的PREP Act（即《公共準備和應急準備法案》），為制藥公司引入了在突發公共衛生緊急事件中，為此類訴訟提供新的法律保護的可能性。該法案的另一目標是，解決MCM產品眾多參與人員（例如醫療保健人員、公共衛生專業人員、公私合作部門工作人員以及參與MCM產品分發和部署的其他人員）擔心的責任問題。因此PREP Act明確規定，HHS部長有權發表聲明，免除這些人員的侵權責任。

侵權是一個法律概念，指遭受損害的人可以提起訴訟，從造成損害或傷害一方獲得賠償。PREP Act的條款旨在涵蓋緊急情況下與MCM產品使用相關的索賠，并保護“參與研發、制造、測試、分發、管理和使用MCM產品的實體與個人”。因此，法律保護延伸到廣泛參與MCM產品管理的利益相關者，包括制藥公司。以PREP Act為依據的法律保護從正式發表聲明之日啟動。

PREP Act涵蓋的傷害和損失范圍很廣，包括死亡，身體、精神或情感的傷害，疾病，殘疾以及財產損失或損害。然而，侵權保護也是有限的，該法不對任何蓄意的行為失當所造成的死亡或嚴重傷害提供保護。在美國，用戶即使是在產品發表聲明后使用，如果可以證明制藥公司有故意的不當行為，比如捏造數據、故意隱瞞信息等，仍然可以提起訴訟。關鍵是，不會對聲明進行司法審查，這主要是為了保護部長發布此類聲明的權威性以及防止因訴訟造成延誤）。另外，需要牢記的是，所有這些保護只與美國法律有關，在其他國家尚有一系列更廣泛的潛在訴訟問題亟待解決。

這種對新MCM產品實行侵權保護的新機制，已被多次援引到多樁案例中，包括急性輻射綜合征（acute radiation syndrome，簡稱ARS）、炭疽、肉毒桿菌病、流感大流行和天花。達菲就是該聲明明確覆蓋的MCM產品之一。根據羅氏一位高級管理人員當時的說法，這些規定對于開展出于防備流感大流行目的的抗病毒藥物儲備至關重要：“我們認為，最近（2005年）頒布的PREP Act中的保護條款，應該能解決我們開展大流行儲備過程中，關于達菲供應責任方面問題的重大關切……因此，除了其他合同保護措施外，我們將要求HHS部長將達菲納入所有對大流行MCM產品實施責任免除的聲明中。”因為史無前例的患者人數、更高的藥物劑量和更長的用藥時間以及急劇減少的醫生指導，都是公司需要考慮的關鍵因素。

對新MCM產品制造商（以及更廣泛的醫療衛生服務工作者）的特別法律保護，標志著美國政府已經進行了第一次關鍵的法律調整，以確保制藥公司愿意跟政府進行更多合作，生產和儲備像達菲這樣的MCM產品。本質上，他們是在利用國家權力，對此類產品造成的潛在危害給予豁免，使其免于訴訟。相比之下，在歐洲，這種處理MCM產品相關責任問題的集中程序尚不存在，這在很大程度上仍將是歐盟各成員國的立法問題。也就是說，索賠訴訟并不是緊急情況下使用MCM產品需要解決的唯一法律問題，還有許多可能出現的其他復雜法律問題有待解決。

緊急使用授權：使用未經批準藥物的新途徑

第二個法律難題在實際緊急情況下很容易出現，那就是政府可能希望推出尚未獲得正式的官方監管批準的新MCM產品，因為它被視為是現有可用的最佳（或唯一）藥物。然而，這樣做是違法的。這種法律的不確定性可能會妨礙政府在緊急情況下使用MCM產品。

第三個密切相關的難題是法律上的模棱兩可。比如為了應對剛剛出現的新威脅，政府想將一種已獲監管機構批準的MCM產品用于一種未經批準的新用途。既然未經批準，這樣做同樣是非法的。在2009年H1N1流感大流行期間，當美國政府想要使用達菲時，恰恰遇到了這種情況。嚴格地說，當時在美國，達菲并沒有獲得用于流感大流行的監管批準，只獲批用于季節性流感。這就涉及一個難題，即是否可以合法地將其提供給民眾用于流感大流行？如果這些使用了達菲的民眾將來意外地出現副作用，就增加了羅氏所要面對的法律風險。

為了解決這兩個密切相關的法律問題，美國政府還推出了另一項新的法律程序。這一新程序使政府在某些緊急情況下部署MCM產品合法化，即使這些藥物尚未得到批準。它還允許政府合法地將藥物用于不同于最初批準的用途和適應證。這一新機制被稱為“緊急使用授權”（Emergency Use Authorization，簡稱EUA），建立于2004年，是《生物恐怖防疫計劃法案》（Project Bioshield Act）的一部分。從形式上講，EUA是“由美國FDA簽發的一種授權，在公共安全或美國軍隊安全或國家安全受到威脅的緊急狀態下，授權使用未經批準的醫療產品或將批準的醫療產品用于有別于批準用途的其他方面”。

這項新程序使政府規劃者在應對突發衛生事件方面有了更大的用藥靈活性。HHS總法律顧問辦公室的蘇珊·謝爾曼（Susan Sherman）認為，“從法律角度來看，在很大程度上，EUA幫助我們解決了所有這些難題。你可以更改標簽；你可以更改信息；你可以改變劑量；你可以把它用于那些沒有被批準的用藥人群”。以達菲為例，免責聲明使其能夠用于治療和預防1歲以下兒童的流感，可以在出現癥狀后使用，可以在沒有FDA要求的處方標簽的情況下分發，或在有效期之后依然可以使用。

從程序上講，是否進入緊急情態可以由衛生部門或安全部門決斷，具體來說就是由HHS、國土安全部或國防部判斷。宣布的緊急狀態可以是軍事的、國內的或公共衛生方面的，但應該都是對國家安全產生影響或具有重大潛在影響的情況。該政策涵蓋的物品包括化學物品、生物試劑、放射性物質或核材料等。然而，EUA是不能輕率啟動的。在做出使用決定前，HHS部長必須首先權衡對策所針對的物品是否滿足以下幾個條件：能引發危及生命的重大疾病；能證明在疾病檢測、治療或預防方面的有效性；已知的和潛在的利益大于其已知的潛在風險；沒有適當的已獲批的可用手段；滿足法規中規定的任何其他標準。在這一過程中，FDA作為政府監管機構的角色也沒有完全消失，因為仍然由FDA來審查EUA請求，然后由FDA專員頒發正式授權書。

最近，授權機制通過的2013年《大流行和全風險防范與再授權法案》（Pandemic and All-Hazards Preparedness Reauthorization Act）得以進一步調整。該法案在早期授權程序的基礎上，至少在兩個方面顯著擴大了授權范圍。首先，它允許HHS部長在確定存在重大公共衛生緊急狀況的可能性后簽署EUA。換言之，不需要等到疫情已經發生再簽署EUA。現在如果預測到緊急情況可能迫在眉睫，授權程序可以更早啟動，這種情況可能是疫情已經在世界其他地方發生，而且有很大可能蔓延到美國。其次，無論是否存在現實的緊急情況或潛在緊急情況，部長現在還可以依據“生物盾牌”計劃向所有MCM產品發布EUA。如此一來，在緊急情況下，將MCM產品用于不同于最初批準的用途，甚至使用尚未獲得任何批準的MCM產品，就變得合法化了。

與PREP Act一樣，這一新程序已被美國政府多次啟動。該程序應美國國防部的要求于2005年首次用于應對吸入性炭疽病。隨后，在2008年它被啟動用于處理抗生素急救包。在2009年甲型H1N1大流行期間，為使用達菲（以及瑞樂沙）也啟用了這個新程序。近年來，EUA也應用于應對H7N9流感、中東呼吸綜合征、腸道病毒D68、埃博拉病毒和寨卡病毒。這些新法律法規的出臺和應用使得美國政府在解決MCM產品相關的法律問題和責任問題方面走在了世界最前沿。

其他國家政府也在尋求出臺類似的程序。過去十年中，歐盟委員會花了大量時間發展自己的健康安全框架，重點是預防、防備和應對威脅。2013年達成的一項關于加強歐盟衛生安全的新協議規定，“在公共衛生緊急情況下，歐盟委員會可以給藥品發放有條件的銷售授權”，“這將加速緊急情況下醫藥產品或疫苗的市場銷售”。出于職責，在緊急情況下，即便信息不夠充分，也可以授予有條件的營銷授權。此外，在亞洲，日本早在2001年就出臺了“快速審查反恐措施”。這項措施將允許針對生物恐怖威脅的MCM產品獲得臨時許可。除了美國，世界各地的一些政府也在對管理MCM產品的法律框架作類似的調整，并暫停一些適合于常規情況的法律要求，以便能夠更好地管控緊急狀況。

圍繞MCM產品的挑戰，并不是產品開發成功就停止了，也不是產品被政府采購就結束了。在緊急情況下，一旦將MCM產品實際施用于民眾，還會帶來更多部署方面的挑戰，包括其潛在的危害和有害副作用。由于MCM產品針對的許多病原體是很罕見且危險的，因此公司難以進行嚴格意義上的大規模人體臨床試驗，而這使得MCM產品的潛在有害副作用是否存在、副作用大小和嚴重程度等問題，都具有更大的不確定性。

而且，這種產品在短時間內突然應用于大量人群，會帶來非常現實的問題。比如，當一種MCM產品被施用于100000人時，即使有害副作用的發生概率是千分之一，仍然會有大量的病例出現。悲觀一點講，只有在緊急情況下更大規模地實際施用新MCM產品時，其罕見但可能更有害的副作用才會表現出來。如果發生這種情況，人民將遭受痛苦，公司和公共衛生部門可能面臨巨大的責任，并失去公眾信任。

這就是為什么處理與有害副作用相關的法律和責任問題成為圍繞MCM產品的第九大挑戰。這個挑戰再次將各國政府置于一個特別艱難的境地：一方面，民眾希望政府行使其監管權力，確保他們所使用的任何MCM產品都是安全的（而且確實是有效的）；另一方面，政府鼓勵商業開發新MCM產品的時候，也需要顧及開發和生產這些產品的制藥公司的需求。他們需要牢記，在危機中突然出現這些有害副作用，可能會帶來大量的法律和經濟問題，使制藥公司對MCM產品望而卻步。換言之，各國政府必須在制藥公司的顧慮與本國人民的安全和福祉之間取得平衡。

政府是有能力去解決這些問題的。事實上，我們已經看到，針對MCM產品，他們可以通過增加法律靈活性和引入新的法律工具來做到這一點。不過，這本身也帶來了新的疑問。隨著各國政府對新MCM產品的投入越來越大，政府的建議和誘導能否做到不偏不倚，是關乎政府公信力的問題。本章開頭我們談到的那個在日本去世的男孩康平就是一個最好的例子。當康平的母親被問及如何看待日本的達菲問題時，她說：“日本政府購置并儲備了大量用于流感大流行的達菲。因為政策如此，他們并不想承認康平的死亡和達菲有關。”她的話語顯示出，政府為流感大流行防備而投入巨資儲備達菲，反而使她對政府徹底失去了信任。