Presenilin 2 (PSEN2) 是一種跨膜蛋白，是 γ-分泌酶復合體的一個關鍵組成部分。γ-分泌酶在多種細胞過程中發揮重要作用，包括 β-淀粉樣蛋白(Aβ) 的生成、Notch 信號通路的調節以及多種其他蛋白質的剪切。PSEN2 基因突變與家族性阿爾茨海默病 (FAD) 的發生密切相關。

基于此，2024年11月29日，比利時VIB腦與疾病研究中心Wim Annaert研究團隊在Nature communications雜志發表了“Altered expression of Presenilin2 impacts endolysosomal homeostasis and synapse function in Alzheimer’s disease-relevant brain circuits”揭示了Presenilin2表達改變影響阿爾茨海默病相關腦回路中的內溶酶體穩態和突觸功能。

作者探索了PSEN2表達的改變如何影響在雌性APP敲入小鼠中觀察到的淀粉樣變、內質網-溶酶體異常和突觸功能障礙。證明PSEN2基因敲除以及與FAD相關的N141IKI突變加速了雌性小鼠中與AD相關的病理，這兩個模型都顯示出工作記憶的缺陷，與海馬CA3區域PSEN2表達的增加有關。APPxPSEN2KO和APPxFADPSEN2小鼠與APPKI小鼠相比，長時程增強（LTP）受損。在細胞水平上，PSEN2表達的改變導致內質網-溶酶體缺陷和突觸蛋白表面表達的降低。作者提出PSEN2影響內質網-溶酶體穩態，影響AD相關易損大腦回路中的突觸信號，這可能解釋突變PSEN2如何加速AD病理進程。

圖一 PSEN2缺乏癥和PSEN2 N141I敲入都在APPKI模型中加速AD病理進程

作者研究改變的Aβ特征如何影響淀粉樣變病理。與APPKI小鼠相比，APPxPSEN2KO和APPxFADPSEN2在9月齡時皮質和海馬區的斑塊沉積都有所增加，到18月齡時斑塊面積明顯更大。然而，仍然觀察到明顯的差異：在6月齡時，APPxFADPSEN2的斑塊病理更高，而在APPxPSEN2KO中，這只有在9月后才出現。在皮質中，APPxFADPSEN2的斑塊沉積早在3月齡時開始。此外，APPxPSEN2KO小鼠主要顯示出更大的斑塊，而APPxFADPSEN2有更多的斑塊。APPxPSEN2KO斑塊顯示一個較大Aβ光暈圍繞著密集的核心，而APPxFADPSEN2則呈現出一個較小的纖維狀Aβ光暈，主要與核心重合，可能與PSEN2 N141I突變引起的Aβ42轉變有關，反映了與APPKI相比，兩種基因型之間不同的Aβ特征和改變的聚集特性。在APPxFADPSEN2小鼠的海馬和皮質中，與APPKI相比，LAMP1免疫染色在3月齡時增加，先于斑塊病理。透射電子顯微鏡結果表明，與APPKI相比，APPxPSEN2KO和APPxFADPSEN2中降解室的積累更大?？偟膩碚f，PSEN2KO和FADPSEN2都加速了APPKI小鼠的斑塊病理，但對斑塊形態和營養不良神經突起的積累有不同的影響，指向可能由改變的γ-分泌酶處理性和iAβ池組成驅動的不同機制。

圖二 PSEN2缺陷和家族性阿爾茨海默病相關突變PSEN2導致工作記憶缺陷

由于APPxPSEN2KO和APPxFADPSEN2都顯示出加劇的AD病理，作者對六月齡的小鼠進行了行為和記憶測試。雖然24小時內的晝夜節律保持不變，但活動水平有顯著差異。與野生型和APPKI小鼠相比，APPxPSEN2KO小鼠表現出活動減少，而APPxFADPSEN2小鼠在夜間表現出活動增加。在使用曠場、高架十字迷宮和社交偏好/社交新奇性（SPSN）測試評估運動或社會記憶時，各基因型之間沒有觀察到差異。各基因型之間的學習和空間記憶沒有顯著差異。使用延遲匹配到平臺（DMTP）測試工作記憶，發現APPKI小鼠只在最后一次游泳時顯示出顯著減少，表現出工作記憶的早期缺陷。APPxPSEN2KO和APPxFADPSEN2小鼠與野生型和APPKI小鼠相比，工作記憶受損更早且更嚴重。

圖三 改變PSEN2表達對突觸功能和神經元內溶酶體穩態的影響

突觸是高度活躍的區域，嚴重依賴內溶酶體系統來適當降解、回收和運輸突觸受體。先前的研究表明，Aβ42優先集中在晚期內質網/溶酶體（LE/Lys）中，影響它們的完整性。此外，γ-分泌酶底物APP β-CTF的異常水平會導致內質網到溶酶體的功能障礙，在APP和PSEN1突變以及唐氏綜合癥中都有觀察到。為了探索PSEN2 AD模型中APP片段在LE/Lys中的積累，進行了共免疫染色。與APPKI小鼠相比，在APPxPSEN2KO和APPxFADPSEN2小鼠的海馬神經元中發現更多的82e1/Y188陽性LE/Lys，表明APP片段積累。WB分析也揭示了APPxPSEN2KO和APPxFADPSEN2神經元中APP-CTFs水平更高。APP片段的免疫染色不僅限于LE/Lys，表明在其他內質網區域也有積累。總之，APPxPSEN2KO和APPxFADPSEN2神經元都表現出明顯且不同的APP片段積累，這可能會破壞內溶酶體穩態。PSEN2 表達的改變干擾了內溶酶體系統的正常功能。具體表現為內溶酶體的酸化程度降低、溶酶體酶活性下降以及自噬流受損。內溶酶體穩態的失調可能影響蛋白質降解和細胞廢物清除，從而加劇神經退行性病變。PSEN2 表達的改變不僅影響突觸功能，還導致神經元內溶酶體穩態的失調。這些變化在阿爾茨海默病相關腦回路中引發一系列病理變化，包括認知功能下降和神經退行性病變。

總結

與更常見的突變PSEN1和APP基因相比，PSEN2在AD發病機制中的研究較少。作者的研究表明，PSEN2KO和FADPSEN2對淀粉樣變病理和內溶酶體系統有著類似的有害影響，隨后影響了突觸信號傳遞。PSEN2缺乏加劇了淀粉樣變病理，這表明PSEN2表達可能在AD中具有保護作用。PSEN2 表達的改變不僅影響晚期內質網/溶酶體系統的穩態，還導致突觸功能障礙，從而在阿爾茨海默病相關腦回路中引發一系列病理變化。這些發現為理解 PSEN2 在阿爾茨海默病發病機制中的作用提供了新的視角，并為開發新的治療策略提供了潛在的靶點。

文章來源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-54777-y

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