·做跟隨式創(chuàng)新更加省力，風(fēng)險(xiǎn)更低。目前看來，“跟跑”的策略是對的，中國有些生物醫(yī)藥企業(yè)已經(jīng)能夠做到跟國外領(lǐng)先企業(yè)“并排跑”。但跟隨模式創(chuàng)新度不夠，產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)和社會效益也低。

·在新藥研發(fā)過程中任何一步都可能失敗，一萬個化合物中最后能成藥的只有一個，其實(shí)這個比例都說高了，但這是客觀規(guī)律，科學(xué)就是這么發(fā)展起來的。沒有這么多的失敗，就沒有最后成功。

編者按： 在科技飛速發(fā)展的時代，創(chuàng)新已成為推動國家和社會進(jìn)步的核心動力，創(chuàng)新文化的培育和創(chuàng)新生態(tài)的構(gòu)建顯得尤為重要。從科研到產(chǎn)業(yè)，每個環(huán)節(jié)都關(guān)乎創(chuàng)新的成敗。澎湃新聞科技頻道《我的科學(xué)觀》欄目制作專題報(bào)道《創(chuàng)新的底色》，旨在探討創(chuàng)新文化的內(nèi)涵，探索如何打造健康、可持續(xù)的創(chuàng)新生態(tài)，為創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展戰(zhàn)略提供有力支撐。

丁健是中國工程院院士、中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員，自1992年回國，他一直致力于抗腫瘤新藥的研發(fā)。他領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建了與國際接軌的抗腫瘤藥物研究平臺，并聯(lián)合領(lǐng)銜正在推進(jìn)十幾個抗腫瘤新藥的研發(fā)。回國的30年，他看到中國科學(xué)技術(shù)的巨大進(jìn)步，但也時常在想：我們鼓勵創(chuàng)新40年有余，為什么很少研發(fā)出原創(chuàng)新藥呢？他覺得，除了基礎(chǔ)研究薄弱外，更需要環(huán)境、政策、資金等方面的全力支持。以下是丁健的講述：

創(chuàng)新有不同的層次

我們都知道，創(chuàng)新是一個民族進(jìn)步的靈魂。一個國家、一個單位、一個人要進(jìn)步，科學(xué)技術(shù)要進(jìn)步，創(chuàng)新非常重要。

創(chuàng)新有不同的層次，一種是原始創(chuàng)新，也就是從0到1，發(fā)現(xiàn)別人從來沒有發(fā)現(xiàn)過的一種現(xiàn)象、機(jī)理、治療方法，這樣的創(chuàng)新在基礎(chǔ)研究中更多。另外一種是跟隨式創(chuàng)新，也就是從1到2，在前人發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)之上進(jìn)一步完善，或是把各種理論結(jié)合起來，創(chuàng)造一種新的理論。跟隨式創(chuàng)新也分不同的種類，比如在抗腫瘤藥物領(lǐng)域，拓展藥物的適應(yīng)證是一種創(chuàng)新，開發(fā)針對不同腫瘤的藥物或聯(lián)合療法也是一種創(chuàng)新。目前，無論是中國還是全世界，原始創(chuàng)新總體很少。

目前，中國能快速做出跟隨式創(chuàng)新。比如在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，作用于某個靶點(diǎn)的首個新藥往往是國外的，不過它在某些方面還不完善——例如藥效還不理想，或安全性還可以更好，我們就在它的基礎(chǔ)之上進(jìn)一步創(chuàng)新。舉例來說，近年來比較火的免疫療法PD-1抑制劑——K藥（Keytruda，帕博利珠單抗）、O藥（Opdivo，納武利尤單抗），抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的首個新藥都是國外研發(fā)并批準(zhǔn)的，但中國跟得很快。

做跟隨式創(chuàng)新更加省力，風(fēng)險(xiǎn)更低。目前看來，“跟跑”的策略是對的，許多國外大型制藥公司也在跟跑。中國有些生物醫(yī)藥企業(yè)已經(jīng)能夠做到跟國外領(lǐng)先企業(yè)“并排跑”。

但跟隨模式創(chuàng)新度不夠，產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)和社會效益也低。以PD-1抑制劑為例，這類藥物開辟了腫瘤治療的新領(lǐng)域，但考慮到市場原因，美國只批了四五個，中國一下子批了十幾個，可市場占有率遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如國外的同類藥。在人口眾多、經(jīng)濟(jì)體量全球第二的中國，原創(chuàng)是必須要大力倡導(dǎo)和鼓勵的。

再回過頭來看，中國科學(xué)界發(fā)表了很多文章，其中也有很多發(fā)現(xiàn)可能有應(yīng)用的價值，但是真正能夠得到廣泛應(yīng)用、產(chǎn)生很大的經(jīng)濟(jì)和社會效益的還是不多。為什么？我們國家生物醫(yī)藥領(lǐng)域的現(xiàn)狀是原創(chuàng)的理論、原創(chuàng)的技術(shù)不多。受體學(xué)說、免疫抑制劑的概念，還有CRISPR技術(shù)、遞送系統(tǒng)、人工智能算法、3D打印等，都是歐美等發(fā)達(dá)國家首先發(fā)明創(chuàng)造的。

失敗是創(chuàng)新必須付出的代價

我常常在想：中國改革開放至今已有40多年了，為什么還沒有一個能產(chǎn)生巨大經(jīng)濟(jì)社會價值的原創(chuàng)新藥？我認(rèn)為創(chuàng)新需要土壤，科學(xué)的發(fā)展有自身的規(guī)律。創(chuàng)新是驅(qū)動科學(xué)發(fā)展的動力，好的科研文章本身就需要很強(qiáng)的創(chuàng)新性。獲得諾貝爾獎的科學(xué)家從來沒有人是為了獲獎而去做科研，做科研對他們來說就是本職工作。

科學(xué)研究往往要克服很多困難，失敗永遠(yuǎn)比成功多。做科研的人要有耐心，能夠忍受失敗，這在哪個研究領(lǐng)域都是這樣，生物醫(yī)藥領(lǐng)域更體現(xiàn)這些特點(diǎn)。它的周期很長，需要的投資很大，風(fēng)險(xiǎn)很高。一個藥從發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)到做化合物篩選，再到確定先導(dǎo)化合物進(jìn)入臨床前研究，再經(jīng)過臨床Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期，一般需要8-12年，所需的資金越來越多。以前講“雙十定律”，即一款創(chuàng)新藥從研發(fā)到上市，平均成本超過 10 億美元，研發(fā)周期大于 10 年。現(xiàn)在“雙十定律”也無法覆蓋一款新藥的研發(fā)成本了。

而且，在新藥研發(fā)過程中任何一步都可能失敗。我們原來說，一萬個化合物中最后能成藥的只有一個，其實(shí)這個比例都說高了，成功率比這個低得多。但這是客觀規(guī)律，科學(xué)就是這么發(fā)展起來的。沒有這么多的失敗，就沒有最后成功。所以有時候聽到有別人說，“某個新的化合物離成藥很遠(yuǎn)，不要做了”，我是不同意的，必須有人去做，哪怕失敗。

我今天早上（2024年10月30日）參加一個CAR-T細(xì)胞治療項(xiàng)目的評審。雖然現(xiàn)在大家看到CAR-T已經(jīng)在臨床上取得了成功，但仍然有很多問題：安全性問題、不能普及，以及只能治療血液系統(tǒng)腫瘤，其他大部分腫瘤都不能治等。今天參與評審的這個項(xiàng)目還沒有進(jìn)入臨床研究，從世界范圍來看，F(xiàn)DA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）今年（2024年）4月批準(zhǔn)了一個治療黑色素瘤的同類療法。擺在我們面前的是一個失敗風(fēng)險(xiǎn)很高的項(xiàng)目，要不要支持？我認(rèn)為要，哪怕支持的10個、20個項(xiàng)目都失敗，仍然要支持。失敗是創(chuàng)新必須付出的代價。

關(guān)鍵是更好的政策、體制和環(huán)境

創(chuàng)新是很嚴(yán)酷的。我1992年回國，當(dāng)時中國的科學(xué)技術(shù)比較落后，中國科學(xué)院上海藥物研究所的舊址在太原路，實(shí)驗(yàn)室環(huán)境差，設(shè)備落后，幾乎沒有做新藥的條件。我和團(tuán)隊(duì)從搭建抗腫瘤藥物研發(fā)平臺開始做，到現(xiàn)在有30多年了。最早我們是做全新的藥物，選定靶點(diǎn)以后，爭分奪秒地做。后來我們不斷地經(jīng)歷失敗，積累經(jīng)驗(yàn)，到2023年3月，才有一個新藥——c-Met抑制劑谷美替尼在中國上市，并于今年6月在日本上市。另外還有十幾個新藥在推進(jìn)。我覺得我很幸運(yùn)，很多人一輩子也沒能做出一款新藥來。

關(guān)于我們小團(tuán)隊(duì)如何創(chuàng)新，現(xiàn)在我有幾方面的考慮：第一，選擇的靶點(diǎn)要新，并且不要一擁而上地去做非常熱門的靶點(diǎn)。第二，拓展研究領(lǐng)域。更加關(guān)注腫瘤代謝，關(guān)注腸道菌群與惡性腫瘤之間的關(guān)系等。第三，更多運(yùn)用新技術(shù)。例如我們已經(jīng)開始跟AI科學(xué)家合作，利用AI針對原先不可成藥的靶點(diǎn)篩選先導(dǎo)化合物。第四，考慮讓更年輕的科學(xué)家將研究方向轉(zhuǎn)向細(xì)胞治療、小核酸藥物等。最后，像我們這樣的科研單位更要凝聚到源頭，做原始創(chuàng)新和基礎(chǔ)研究。

我特別想說的是，創(chuàng)新尤其需要資本、耐心資本。這些年中國的生物醫(yī)藥有很大的發(fā)展：國家經(jīng)濟(jì)實(shí)力增強(qiáng)，基礎(chǔ)研究實(shí)力也變強(qiáng)了，很多人才從海外歸來，建立了一大批的biotech（小型生物技術(shù)企業(yè)），這是一個大好局面，但如果他們不能獲得持續(xù)的資本支持，那么失敗的風(fēng)險(xiǎn)很大，所以創(chuàng)新需要耐心資本。

我們現(xiàn)在提倡“投早、投小”，做“耐心資本”，上海成立三大先導(dǎo)產(chǎn)業(yè)母基金，這些都對，但我認(rèn)為還不夠。我們應(yīng)該想一想，生物醫(yī)藥投資需要國資支持，也需要社會資本的參與。如果社會資本有順暢的退出路徑，將有利于社會資本參與創(chuàng)新投資。

中國人很聰明，很勤奮，也許外界會有一些不一樣的聲音，但科學(xué)家們除了自立自強(qiáng)，更要有自信，要積極擁抱世界。中國不缺人才，關(guān)鍵是要有因地制宜的政策、環(huán)境，有一個能夠容忍失敗、接受新生事物、保護(hù)科學(xué)家創(chuàng)新熱情和精神的生態(tài)，讓努力創(chuàng)新的人獲得更多支持。