2024年11月14日是第18個(gè)聯(lián)合國糖尿病日。一周前，第七屆進(jìn)博會(huì)上全球首個(gè)基礎(chǔ)胰島素周制劑諾和期?（依柯胰島素）實(shí)現(xiàn)中國首展，并將于11月底在中國商業(yè)上市。這款新藥受到糖尿病患者及醫(yī)學(xué)界關(guān)注，意味著基礎(chǔ)胰島素從每天注射一次，到了只需每周注射1次，為醫(yī)生和患者提供新的治療選擇。

胰島素周制劑能否對(duì)糖尿病防治帶來變革性影響，目前尚待時(shí)間的檢驗(yàn)。不過，糖尿病防治的嚴(yán)峻形勢已迫在眉睫。

國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布的第十版糖尿病地圖顯示，全球20歲至79歲年齡段糖尿病患者已達(dá)到5.37億，中國糖尿病患者總數(shù)高達(dá)1.4億，居世界各國之首。據(jù)央視新聞2022年報(bào)道，最新發(fā)布的流行病學(xué)調(diào)查顯示中國成年人糖尿病患病率達(dá)12.8%。

糖尿病患病人群龐大，但治療達(dá)標(biāo)率并不高。中國疾控中心官網(wǎng)2021年相關(guān)研究顯示，中國糖尿病治療率僅32.9%，接受治療的患者中達(dá)標(biāo)比例（控制率）為50.1%。也就是說，所有成人糖尿病患者中僅有16.5%的患者血糖有效控制。有專家曾指出，糖尿病治療達(dá)標(biāo)率低與治療依從性（即病人按醫(yī)囑進(jìn)行治療）差等因素有關(guān)。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)副主任委員、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科主任李小英教授。 受訪者供圖

近日，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)副主任委員、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科主任李小英教授在接受澎湃新聞?dòng)浾卟稍L時(shí)表示，胰島素周制劑的出現(xiàn)，最大的意義在于有望改善患者治療的依從性。他認(rèn)為可從三方面理解這款新藥和糖尿病治療之間的關(guān)系。

首先，胰島素并不是2型糖尿病的一線治療方案。糖尿病主要分為妊娠糖尿病、1型糖尿病和2型糖尿病三種類型，其中2型糖尿病占全球糖尿病病例的90%。根據(jù)中國2型糖尿病防治指南，2型糖尿病的一線治療方案是生活方式干預(yù)和二甲雙胍等口服藥。醫(yī)生通常會(huì)首先推薦生活方式的改變，包括飲食控制和增加體力活動(dòng)，如果這些改變不足以控制血糖水平，醫(yī)生會(huì)建議使用口服降糖藥物，如二甲雙胍，近年來還有口服新藥出現(xiàn)。

其次，對(duì)2型糖尿病患者而言，如果口服藥物不能有效控制血糖，或者患者有特定的適應(yīng)證，醫(yī)生會(huì)考慮添加基礎(chǔ)胰島素等治療方案。對(duì)于1型糖尿病患者，由于他們的胰腺幾乎不產(chǎn)生胰島素，因此基礎(chǔ)胰島素本身就是一線治療方案，病人從一開始就要使用。

但目前，大部分2型糖尿病患者存在胰島素治療起始晚、治療依從性差等問題。有數(shù)據(jù)顯示，中國2型糖尿病患者平均起始基礎(chǔ)胰島素治療的糖化血紅蛋白已高達(dá)9.7%，這與指南推薦的該指標(biāo)在7%以上就應(yīng)該起始胰島素治療相距甚遠(yuǎn)。背后一個(gè)重要原因，是病人不愿意注射胰島素，打針和吃藥相比，人們總是更接受吃藥，因此這一定程度影響了患者血糖達(dá)標(biāo)和長期治療效果。

第三，在中國人當(dāng)中，約40%的2型糖尿病患者使用胰島素注射，100%的1型糖尿病患者使用胰島素注射，胰島素的使用人群很廣泛。通常胰島素注射患者需要每天注射一次或多次，而頻繁注射正是許多患者依從性差的重要原因。因此，胰島素周制劑的出現(xiàn)，有望改變目前的治療局面，幫助更多2型糖尿病患者實(shí)現(xiàn)治療目標(biāo)。

根據(jù)這款新藥的研發(fā)與生產(chǎn)商諾和諾德官方發(fā)布，諾和期?（依柯胰島素）的全球3期臨床研發(fā)試驗(yàn)結(jié)果表明，與基礎(chǔ)胰島素日制劑相比，針對(duì)2型糖尿病患者，每周一次的依柯胰島素治療療效更優(yōu)，安全達(dá)標(biāo)率更高，依從性更好。

其作用機(jī)制是，依柯胰島素皮下注射后，在血液循環(huán)中與白蛋白結(jié)合形成儲(chǔ)庫，隨后，有活性的依柯胰島素分子從儲(chǔ)庫中緩慢、持續(xù)地釋放，如“涓涓細(xì)流”般作用于靶器官和組織。在人體內(nèi)半衰期長達(dá)196小時(shí)，一周給藥間隔內(nèi)，依柯胰島素降糖作用分布均勻，在臨床相關(guān)劑量下，降糖作用時(shí)間可覆蓋一周。

依柯胰島素是諾和諾德“中國同創(chuàng)”項(xiàng)目的首個(gè)落地成果，它首次實(shí)現(xiàn)在中國、歐盟與美國同步開展臨床試驗(yàn)，同步遞交新藥上市申請，已于2024年6月在中國獲批，中國患者與全球“零時(shí)差”獲得這一創(chuàng)新藥。

依柯胰島素上市后，患者一定會(huì)關(guān)心其價(jià)格和可及性，會(huì)不會(huì)“一針難求”？記者查詢看到，目前諾和諾德還未公開依柯胰島素的價(jià)格。據(jù)時(shí)代財(cái)經(jīng)此前報(bào)道，諾和諾德稱“我們希望盡快把這款創(chuàng)新藥帶給中國患者，自費(fèi)價(jià)格將在商業(yè)上市的時(shí)候公布?！?/p>

創(chuàng)新藥能否改善糖尿病防治的痛點(diǎn)？糖尿病為什么出現(xiàn)低齡化趨勢？一周一次的注射間隔時(shí)間還能更久嗎？糖尿病能不能被治愈？對(duì)種種疑問，李小英作了全面解讀。

【對(duì)話李小英】

澎湃新聞：胰島素治療起始晚、依從性差，困擾很多患者，也一直是糖尿病治療中的難點(diǎn)和痛點(diǎn)。這款新藥會(huì)對(duì)這些痛點(diǎn)有改善嗎？ 

李小英：起始晚這里有幾個(gè)因素。第一個(gè)因素，醫(yī)生按照指南（中國2型糖尿病防治指南），首先是口服藥二甲雙胍，還有其他新的口服藥，然后才到胰島素。醫(yī)生首先按照指南路徑，總是先用口服藥，看血糖能不能控制，不能控制再加胰島素。但這些年有一點(diǎn)變化，指南里胰島素的位置逐漸前移，這也是一個(gè)現(xiàn)象，醫(yī)生用藥行為會(huì)受到指南和共識(shí)的影響。

第二個(gè)因素是病人接受程度，相當(dāng)數(shù)量的病人還是不愿意注射。雖然現(xiàn)在胰島素注射針頭僅4毫米，很細(xì)，注射也不怎么痛，但打針和吃藥相比，病人總是更接受吃藥。

還有一些其他的因素，比如（使用）胰島素的病人低血糖的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，因?yàn)樗堤亲饔锰珡?qiáng)了。當(dāng)然，可能還有其他一些因素。

因此在中國的糖尿病治療當(dāng)中，一般來講病程至少5年，甚至10年以上的才開始使用胰島素。它的起始時(shí)間比較晚，那時(shí)病人的血糖就比較高了。

依柯胰島素這一類藥物的出現(xiàn)，相比以前長效基礎(chǔ)胰島素一天打一次，（周制劑）現(xiàn)在基礎(chǔ)胰島素一周只需打一次，顯然在病人的接受程度上明顯提高了，極大地減少注射次數(shù)。同時(shí)，依柯胰島素降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)和安全性的作用，跟一天打一次是一樣的。從這點(diǎn)上，新藥主要會(huì)增加病人的依從性。

至于周制劑能否讓胰島素治療起始再提前一點(diǎn)，這是另外一回事了。胰島素起始時(shí)間提前，首先病人的顧慮這個(gè)因素可能會(huì)通過新藥得以解決，但是專家共識(shí)、指南的改變，還需要更多的證據(jù)。因?yàn)樵谝葝u素前面，還有一線治療方案。

澎湃新聞：從一天注射一次胰島素到一周一次，這是如何實(shí)現(xiàn)的？間隔時(shí)間還能更長嗎？

李小英：一周打一次，實(shí)際上它還是釋放的，跟每天打一次胰島素的釋放（相比），只是釋放得緩一點(diǎn)。因?yàn)樗旧碓谘褐杏幸粋€(gè)大池子，胰島素跟白蛋白結(jié)合，白蛋白是體內(nèi)濃度最高的一類蛋白，緩沖池大，所以打一針可以打進(jìn)去平常7倍的劑量，但是不會(huì)出現(xiàn)低血糖，因?yàn)槌刈哟缶彌_掉了，釋放也慢。

目前來講，胰島素一周一次就差不多了，很難再說將來一個(gè)月一次?，F(xiàn)在還沒聽說兩周、四周的胰島素。

澎湃新聞：門診當(dāng)中，糖尿病有沒有年輕化和低齡化的趨勢？

李小英：大趨勢是（年輕化）這樣的。中國現(xiàn)在成人糖尿病患者達(dá)12.8%，60歲以上的糖尿病患者可以達(dá)到20%，這是年齡的關(guān)系。但還有一個(gè)現(xiàn)象，這個(gè)年齡結(jié)構(gòu)在下移，原來很少見到30歲以下、20多歲的2型糖尿病患者，但現(xiàn)在開始出現(xiàn)了。30歲～40歲的比例增加了。可以看到整個(gè)發(fā)病的年齡階段有一點(diǎn)提前，這是總體上的趨勢。背后的原因，主要還是在兒童、青少年肥胖，肥胖是2型糖尿病主要的危險(xiǎn)因素。

澎湃新聞：2023年您的團(tuán)隊(duì)在國際期刊《Nature Medicine》（自然醫(yī)學(xué)）發(fā)表研究成果，首次提出采用基于強(qiáng)化學(xué)習(xí)算法的AI系統(tǒng)“RL-DITR”制定胰島素決策策略，提升2型糖尿病患者的胰島素治療方案準(zhǔn)確性。隨著現(xiàn)在新藥不斷出現(xiàn)，這項(xiàng)研究和新藥能不能結(jié)合起來應(yīng)用在更多患者身上？   

李小英：對(duì)于糖尿病來講，新藥在不斷出現(xiàn)，包括現(xiàn)在新出現(xiàn)的依柯胰島素周制劑，雖然還是胰島素，但它改變了自己的劑型，從原來一天多次、一天一次，到現(xiàn)在一周一次，是一個(gè)創(chuàng)新研發(fā)。

過去的糖尿病藥很少，到現(xiàn)在有這么多藥，但是我們的糖尿病并沒有管好，為什么？因?yàn)樘悄虿》乐尾煌耆撬幠芙鉀Q的問題，還有藥物以外的問題，即慢病管理。

糖尿病是慢病，慢病管理體現(xiàn)在用什么手段管理。我們做的AI系統(tǒng)主要是對(duì)病人胰島素使用的管理，包括血糖24小時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測等，利用現(xiàn)在的智能技術(shù)形成一個(gè)綜合管理模式，就可以在總體目標(biāo)上實(shí)現(xiàn)病人的血糖控制率、達(dá)標(biāo)率更好，而且并發(fā)癥的發(fā)生率更少。

澎湃新聞：2024年有學(xué)者在國際期刊發(fā)表論文，首次利用干細(xì)胞來源的自體再生胰島移植，成功治愈胰島功能嚴(yán)重受損糖尿病患者。糖尿病被治愈的話題，一度登上社交媒體熱搜。對(duì)于糖尿病能不能被治愈，你怎么看？

李小英：過去從來不提糖尿病治愈的問題，我們一直以來認(rèn)為糖尿病是不可治愈的，最近確實(shí)有一些臨床研究提示糖尿病是可以緩解的，但還是必須謹(jǐn)慎地用“治愈”，“緩解”或許更合適。

所謂的“緩解”，就是在一定時(shí)間內(nèi)不用藥物血糖是不增加的，這已經(jīng)很不容易。糖尿病就是血糖高了。以前怎么定義“高”？比如，空腹血糖7.0 mmol/L以上，口服葡萄糖耐量測試（OGTT）11.1 mmol/L以上，糖化血紅蛋白（HbA1c）測試6.5%以上，這些都是糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

問題是，空腹血糖6.9 mmol/L算不算糖尿??？因?yàn)檠怯羞B續(xù)變量，一個(gè)人從正常逐漸發(fā)展成糖尿病是一個(gè)過程，可能今天檢測是7.1mmol/L，明天是6.9mmol/L。難道可以說今天是糖尿病，明天就不是糖尿病了？

血糖動(dòng)態(tài)變化，通過一定的（藥物、生活方式等）干預(yù)手段，是可以讓患者的糖尿病得到“緩解”的。比如對(duì)肥胖者來說，其中一個(gè)最有效的辦法就是減重，把體重管理好以后，糖尿病可以緩解。還有一些患者通過有效管理生活方式，從胰島素治療逐漸轉(zhuǎn)為口服藥治療，再到逐漸停藥，這種情況也是存在的。從這種意義上來說，糖尿病是可逆的。

澎湃新聞：所以站在病人的角度來說，糖尿病治療還是一種健康管理，可能用藥也好、注射胰島素也好，最后還是要和自己的生活習(xí)慣結(jié)合在一起。

李小英：對(duì)，糖尿病患者不能完全把自己的血糖管理交給醫(yī)生，更多的是交給自己。生活方式管理加上合適的治療方案——治療方案現(xiàn)在越來越多、也越來越方便，比如依柯胰島素等周制劑的出現(xiàn)——這樣可能才能把自己的血糖管好。