·“假如你想預(yù)測某個化合物是否會通過臨床試驗，那么需要化合物、數(shù)十萬次試驗，并確切地知道每個試驗中發(fā)生的情況，這樣可以訓(xùn)練一個非常有效的模型。我們顯然沒有這些數(shù)據(jù)。”

蛋白質(zhì)由20種簡單的氨基酸經(jīng)過排列組合拼接而成，一條氨基酸序列包含它能形成蛋白質(zhì)的所有結(jié)構(gòu)和活性信息。一條氨基酸序列可以自發(fā)折疊成唯一的三維結(jié)構(gòu)，然后在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮特定的功能——有的可以結(jié)合DNA，控制基因的開關(guān)；有的可以識別病原體，啟動免疫反應(yīng)。

當(dāng)?shù)貢r間2024年10月9日，美國華盛頓特區(qū)，美國生物化學(xué)家、2024年諾貝爾化學(xué)獎得主戴維·貝克拿著一個設(shè)計好的蛋白質(zhì)納米粒子模型。視覺中國 資料圖

1993年，2024年諾貝爾化學(xué)獎得主之一美國華盛頓大學(xué)的大衛(wèi)·貝克（David Baker）開始開發(fā)名為Rosetta的軟件，以解開蛋白質(zhì)折疊之謎。同時，貝克也開始挑戰(zhàn)“從頭設(shè)計蛋白質(zhì)”。相比預(yù)測蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，從頭設(shè)計一個蛋白質(zhì)要求科學(xué)家們能根據(jù)一個具有特定形狀的蛋白，倒推出其DNA序列。2003年，大衛(wèi)團(tuán)隊設(shè)計出了第一個原本并不存在于自然界中的蛋白質(zhì)，命名為Top7。雖然這個蛋白質(zhì)折疊成了他們理想的模樣，但不具有任何功能。

貝克現(xiàn)在是華盛頓大學(xué)蛋白質(zhì)設(shè)計研究所（Institute for Protein Design）的主任，他與他人共同創(chuàng)立了21家公司，其中最著名的是Xaira Therapeutics——獲得了超過10億美元的支持，將他實驗室的研究轉(zhuǎn)化為藥物。

當(dāng)?shù)貢r間2024年10月18日，貝克在接受生物醫(yī)藥行業(yè)媒體Endpoints采訪時談到從頭設(shè)計蛋白質(zhì)的重要性：“蛋白質(zhì)可以執(zhí)行一系列驚人的功能，經(jīng)過數(shù)百萬年或數(shù)十億年的進(jìn)化來解決問題。今天出現(xiàn)了新的問題。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，我們的壽命更長，因此出現(xiàn)了新的疾病。新的大流行病毒隨時有可能出現(xiàn)。醫(yī)學(xué)之外，人類正在使地球變暖并產(chǎn)生污染。蛋白質(zhì)設(shè)計的承諾是能夠設(shè)計出解決當(dāng)前問題的新蛋白質(zhì)，以及自然界中的蛋白質(zhì)自然選擇過程中的相關(guān)問題。”

據(jù)《科學(xué)》（Science）雜志10月16日報道，AI設(shè)計的蛋白質(zhì)可以改變醫(yī)學(xué)和技術(shù)——新工具已經(jīng)使研究人員能夠生產(chǎn)出用于疫苗和癌癥治療的設(shè)計蛋白、人工污染消除酶和能夠促進(jìn)礦物質(zhì)生長的分子組件。例如2020年，新冠肺炎暴發(fā)后不久，華盛頓大學(xué)的研究人員設(shè)計了附著在SARS-CoV-2刺突蛋白特定部分的蛋白質(zhì)，并阻止病毒穿透人體細(xì)胞。識別刺突蛋白的這一部分使他們能夠設(shè)計一種疫苗，該疫苗將關(guān)鍵蛋白質(zhì)部分的數(shù)十個拷貝排列在蛋白質(zhì)核心周圍，以訓(xùn)練免疫系統(tǒng)識別和滅活SARS-CoV-2上的相同結(jié)構(gòu)。在成功進(jìn)行人體試驗后，這種名為SKYCovione的疫苗去年被批準(zhǔn)在韓國和英國使用，盡管由于疫情的減少，其生產(chǎn)已被擱置。華盛頓大學(xué)的研究人員正在研究其他疫苗，包括一種廣譜流感疫苗，可能消除對年度加強(qiáng)針的需求，以及一種針對呼吸道合胞病毒的疫苗，呼吸道合胞菌病毒是嬰兒和老年人的主要殺手。

當(dāng)被問及對AI優(yōu)化化合物的方法持樂觀態(tài)度還是懷疑態(tài)度時，貝克說，“假如你想預(yù)測某個化合物是否會通過臨床試驗，那么需要化合物、數(shù)十萬次試驗，并確切地知道每個試驗中發(fā)生的情況，這樣可以訓(xùn)練一個非常有效的模型。我們顯然沒有這些數(shù)據(jù)。”他認(rèn)為有兩條發(fā)展的道路：“第一種是識別可能獲得長期成功的代替物，然后優(yōu)化它們，作為結(jié)構(gòu)代替物，比如以一定量的表面疏水性為目標(biāo)。第二種是生成相關(guān)的數(shù)據(jù)集。地球上沒有任何實體可以進(jìn)行十萬次臨床試驗并收集數(shù)據(jù)。大型制藥公司有很多關(guān)于不同化合物在藥物開發(fā)流程中失敗的內(nèi)部數(shù)據(jù)。有趣的是，一些公司正在利用這些數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，這是否成功將取決于數(shù)據(jù)集的廣泛程度。”

參考資料：

1.https://endpts.com/nobel-winner-david-baker-on-ai-in-biology-and-protein-design/

2.https://www.science.org/content/article/ai-designer-proteins-could-transform-medicine-and-materials