2024年10月17日，復旦大學附屬華山醫院毛穎教授、花瑋教授、遲喻丹研究員團隊在國際腫瘤學權威期刊Cancer Cell在線發表一項最新研究成果。該研究對肺癌腦轉移樣本進行單細胞測序，發現酪氨酸激酶抑制劑（如奧希替尼）會重塑肺癌腦轉移免疫微環境，在增加T細胞浸潤的同時造成免疫檢查點CTLA4的高表達，導致免疫逃逸。研究進一步在肺癌腦轉移動物模型中證實，靶向治療和CTLA4單抗聯合用藥能夠有效激活T細胞，克服免疫逃逸，為臨床克服肺癌腦轉移靶向治療耐藥問題提供了新方案。

發布的論文。華山醫院供圖

肺癌是全球第一大腫瘤，20%-65%的肺癌患者在病程中會發生腦轉移，預后更差。近年來，肺癌腦轉移的治療手段不斷豐富，其中，根據具體基因突變開展的靶向治療一定程度上能夠抑制腫瘤生長、延長生存期，但是耐藥現象的存在導致靶向治療的精準性和長效性受到削弱。為了解決這一問題，科學家致力于研究腫瘤細胞對靶向藥物的耐藥機制，以及如何通過改變傳統治療手段克服這種耐藥性。

華山醫院神經外科毛穎教授團隊立足臨床問題，將臨床與基礎研究緊密結合，利用國家神經疾病醫學中心的優勢，對此問題展開了研究。

此項發現是基于對肺癌腦轉移患者的腫瘤樣本進行的研究，團隊收集了31例涵蓋不同基因突變和靶向治療過程的肺癌腦轉移腫瘤樣本，使用單細胞轉錄組測序技術，在單個細胞分辨率上檢測基因表達情況，詳細分析腫瘤中免疫細胞的功能狀態。

研究發現，使用靶向治療后，雖然腫瘤中能夠識別并殺傷腫瘤細胞的免疫細胞T細胞的數量增加了，但同時這些T細胞上免疫檢查點CTLA4蛋白也增加了。免疫檢查點是T細胞發揮功能的開關，CTLA4的高表達會下調免疫應答，意味著T細胞失去了攻擊腫瘤的能力。這一結果提示，靶向治療雖然“招募”到更多的T細胞進入到腫瘤中，但招募到的T細胞并不能完全發揮相應的功能。研究人員在其他196例的臨床樣本中進行了驗證，發現靶向治療后T細胞殺傷腫瘤的功能被顯著地削弱了。

為了探索新的治療方法改善靶向治療耐藥的問題，研究團隊同時構建了一種新型的肺癌腦轉移小鼠模型，模擬臨床上具有特定基因突變（如EGFR）的肺癌腦轉移并在小鼠模型上進行了實驗，發現如果將靶向治療藥物和CTLA4抗體，即一種可以阻斷CTLA4蛋白、恢復T細胞攻擊能力的免疫治療藥物聯合使用，能夠增加有功能的T細胞比例，克服免疫逃逸，提升機體抵抗腫瘤的能力。

綜上，研究詳細刻畫了靶向治療前后肺癌腦轉移免疫微環境的變化，揭示了靶向治療通過削弱T細胞的免疫功能，導致肺癌腦轉移在靶向治療后出現耐藥情況。通過聯合靶向治療和免疫檢查點抑制劑，研究在動物模型中實現了免疫重振，為臨床治療靶向耐藥的肺癌腦轉移患者提供新的思路。

復旦大學附屬華山醫院神經外科毛穎、花瑋教授，遲喻丹研究員為該論文共同通訊作者。復旦大學附屬華山醫院神經外科傅敏杰博士、復旦大學腦轉院趙加旭博士后為共同第一作者。