·一個(gè)miRNA可能有很多個(gè)靶點(diǎn)，一個(gè)疾病的靶點(diǎn)可能由很多個(gè)miRNA來調(diào)控。它和疾病調(diào)控的關(guān)系是“一對(duì)多”或“多對(duì)一”。所以miRNA治療疾病不能像免疫治療、抗體治療那樣精準(zhǔn)。miRNA的治療容易產(chǎn)生脫靶效應(yīng)或副作用。如何將miRNA精確、有效地遞送到特定組織也亟待解決。

·miRNA與mRNA是“藥與靶”的關(guān)系，如果把miRNA看作“藥”，mRNA就是“靶”。miRNA通過與靶向mRNA的互補(bǔ)配對(duì)而在轉(zhuǎn)錄后水平上對(duì)基因的表達(dá)進(jìn)行負(fù)調(diào)控，導(dǎo)致mRNA的降解或翻譯抑制。

北京時(shí)間10月7日，瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡學(xué)院（Karolinska Institute）的諾貝爾大會(huì)宣布，將2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予美國馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院（University of Massachusetts Medical School）的維克多·安布羅斯（Victor Ambros）和美國哈佛醫(yī)學(xué)院（Harvard Medical School）的加里·魯夫昆（Gary Ruvkun），以表彰他們發(fā)現(xiàn)了microRNA（簡稱miRNA）及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用。

10月7日，在瑞典斯德哥爾摩舉行的2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)公布現(xiàn)場，屏幕顯示獎(jiǎng)項(xiàng)得主美國科學(xué)家維克托·安布羅斯（左）和加里·魯夫昆（右）的照片。圖片來源：新華社

一些人對(duì)這個(gè)消息感到驚訝，其中也包括安布羅斯本人。2006年，安德魯·法爾（Andrew Fire）和克雷格·梅洛（Craig Mello）因在RNAi（RNA干擾，指某些雙鏈小RNA能夠沉默基因表達(dá)的現(xiàn)象）領(lǐng)域做出的貢獻(xiàn)而獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，安布羅斯覺得RNAi涵蓋了miRNA。也有人表示質(zhì)疑，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表評(píng)論稱，“盡管miRNA被發(fā)現(xiàn)與眾多疾病相關(guān)，甚至成為生物醫(yī)學(xué)類論文造假重災(zāi)區(qū)，但目前以miRNA通路為靶點(diǎn)的治療藥物仍處于早期階段。”

RNAi和miRNA有何聯(lián)系和區(qū)別？基于miRNA的藥物為何遲遲未出現(xiàn)？兩位諾獎(jiǎng)得主“奇怪”的科研生涯給人何種啟示？近日，澎湃科技采訪了上海交通大學(xué)特聘教授、上海市第一人民醫(yī)院臨床研究院執(zhí)行副院長王宏林，和北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院博雅特聘教授、分子醫(yī)學(xué)研究所所長汪陽明。

【對(duì)話】

“miRNA早就應(yīng)該獲諾獎(jiǎng)了”

澎湃科技：你怎么評(píng)價(jià)microRNA獲得諾獎(jiǎng)？你能想到這個(gè)發(fā)現(xiàn)今年獲獎(jiǎng)嗎？

王宏林（上海交通大學(xué)特聘教授、上海市第一人民醫(yī)院臨床研究院執(zhí)行副院長）：安布羅斯和魯夫昆的發(fā)現(xiàn)揭示了一種全新的生命體基因調(diào)控原理，是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的最為重要的里程碑之一。1993年12月3日，安布羅斯和魯夫昆“背靠背”在知名期刊Cell發(fā)表了他們各自課題組在線蟲lin-4基因“編碼”小RNA具有antisense RNA-RNA拮抗作用（轉(zhuǎn)錄后調(diào)控）及機(jī)制的論文，揭示了上述發(fā)現(xiàn)。安布羅斯1993年的Cell文章迄今為止被引用18413次，而魯夫昆1993年的Cell文章至今被引用5651次。這是非常高的引用率，足以說明其發(fā)現(xiàn)影響力之大。在PubMed（生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫）上以“microRNAs”為關(guān)鍵詞搜索，會(huì)發(fā)現(xiàn)發(fā)表的相關(guān)論文有173803篇，這樣的數(shù)據(jù)足夠說明microRNAs發(fā)現(xiàn)的重要性，以及在各個(gè)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用。因此，我認(rèn)為安布羅斯和魯夫昆獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)并非意外。

只不過他們今年拿到諾獎(jiǎng)，我沒有想到。我們以為今年CAR-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞）有可能獲獎(jiǎng)。諾獎(jiǎng)有自己的評(píng)選標(biāo)準(zhǔn)，miRNA多年來反復(fù)被提名，獲獎(jiǎng)是遲早的事情。他們的發(fā)現(xiàn)是被寫在教科書上，寫在人類科學(xué)史上的發(fā)現(xiàn)。CAR-T也許會(huì)排排隊(duì)，隨著臨床應(yīng)用的進(jìn)一步推進(jìn)和確認(rèn)，獲獎(jiǎng)或許也是遲早的事情。

其實(shí)安布羅斯和魯夫昆的發(fā)現(xiàn)早就應(yīng)該獲得諾獎(jiǎng)了。為什么到現(xiàn)在才獲獎(jiǎng)呢？1993年發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)miRNA“l(fā)in-4”只在線蟲中發(fā)現(xiàn)，在其他物種中還沒有被證實(shí)存在，而且當(dāng)時(shí)只發(fā)現(xiàn)了這一個(gè)miRNA，因此科學(xué)界認(rèn)為它不具有普遍的調(diào)控意義。另外，早在1984年，一生致力于antisense RNA（反義RNA）研究的美國科學(xué)家Harold Weintraub就發(fā)現(xiàn)了RNA干擾現(xiàn)象（RNA interference，簡稱RNAi，是一種具有雙鏈結(jié)構(gòu)的非編碼小RNA干擾并沉默靶基因表達(dá)的現(xiàn)象）。1993年，RNAi已經(jīng)被很多實(shí)驗(yàn)室廣泛用來沉默基因，學(xué)術(shù)界可能認(rèn)為miRNA與RNAi有重疊之處，兩者都通過小RNA來調(diào)控基因表達(dá)。還有，在調(diào)控機(jī)制上miRNA的發(fā)現(xiàn)當(dāng)時(shí)有很強(qiáng)的前瞻性，因此并未引起很多科學(xué)家的重視。此后一段時(shí)間，miRNA的相關(guān)研究基本處于停滯狀態(tài)。我在PubMed上查，1993年到2000年以microRNAs為關(guān)鍵詞的研究論文一篇都沒有。

直到2000年，事情迎來了轉(zhuǎn)機(jī)——魯夫昆實(shí)驗(yàn)室在線蟲中發(fā)現(xiàn)了第二條miRNA“l(fā)et-7”，這是一條具有21個(gè)核苷酸長度的非編碼miRNA，通過靶向lin-41基因的3’ UTR降低 lin-41的表達(dá)，與lin-4的調(diào)控機(jī)制相同。魯夫昆又證明了let-7在物種中的保守性，它在果蠅、斑馬魚、海膽和人類中都有表達(dá)。這以后，很多其他的科學(xué)家也開展了相關(guān)的研究，發(fā)現(xiàn)miRNA在哺乳動(dòng)物中廣泛存在。迄今為止，隨著現(xiàn)代測序技術(shù)的發(fā)展，科研人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了1000多個(gè)miRNA。

汪陽明（北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院博雅特聘教授、分子醫(yī)學(xué)研究所所長）：miRNA在今年獲得諾獎(jiǎng)，其實(shí)我是比較驚訝的。很早以前我就覺得安布羅斯和魯夫昆應(yīng)該拿諾獎(jiǎng)了，但隨著時(shí)間的推移，這種期望慢慢歸于平靜。2006年，RNAi獲得諾獎(jiǎng)，實(shí)際上和miRNA調(diào)控基因的機(jī)制有些相通。所以我一直覺得可能要等到miRNA在應(yīng)用上取得重大突破——比如基于miRNA做成一種藥，治愈了人類的某些疾病，或者在某個(gè)場景下發(fā)揮了重大的作用（比如mRNA在新冠疫情中發(fā)揮了重大作用），它才會(huì)獲得諾獎(jiǎng)。但是沉下心來去想，我覺得miRNA是值得的。他們做出這個(gè)發(fā)現(xiàn)是在1993年，那時(shí)大家對(duì)基因的理解還不深入，認(rèn)為它就是蛋白質(zhì)。他們的發(fā)現(xiàn)一下子把這個(gè)觀念打破了，改變了大家對(duì)基因的認(rèn)識(shí)——影響線蟲重要表型（細(xì)胞增殖）的東西不是蛋白質(zhì)，而是小得不能再小的RNA。

澎湃科技：安布羅斯說自己也沒想到會(huì)獲獎(jiǎng)，因?yàn)?006年RNAi獲得諾獎(jiǎng)，他覺得已經(jīng)涵蓋了miRNA。miRNA和RNAi有什么區(qū)別？和2020年獲得諾獎(jiǎng)的mRNA又有什么區(qū)別？

王宏林：RNAi獲得諾獎(jiǎng)后，miRNA再次獲得諾獎(jiǎng)，說明miRNA的獨(dú)特性仍然值得認(rèn)可。生物體內(nèi)的核糖核酸（RNA）分為兩種：一種是參與編碼蛋白質(zhì)的RNA，能指導(dǎo)合成蛋白質(zhì)的信使RNA（mRNA）；另一種是不能編碼蛋白質(zhì)的RNA，即非編碼RNA。miRNA正是非編碼RNA中的一種。由于它的長度很短，僅有21-23個(gè)核苷酸組成，因此被稱作微小RNA（miRNA）。

如安布羅斯所說，miRNA干擾mRNA的方式實(shí)際上涵蓋在RNAi中。miRNA和RNAi（如siRNA）都是通過小片段RNA介導(dǎo)的基因表達(dá)調(diào)控。但它們的機(jī)制和生物學(xué)意義有所不同。RNAi一般為外源性（也就是體外合成）雙鏈RNA，通過完全互補(bǔ)結(jié)合特定mRNA，導(dǎo)致mRNA的完全降解，因此具有更強(qiáng)的靶向性。miRNA則是內(nèi)源性產(chǎn)生，通常通過部分互補(bǔ)結(jié)合到靶mRNA的3'非翻譯區(qū)（UTR），抑制其翻譯或?qū)е螺p度降解。單個(gè)miRNA可調(diào)控一組mRNA，因此通常影響多個(gè)基因和通路，在更廣泛的生物過程中扮演調(diào)控角色。miRNA在生命體中的調(diào)控機(jī)制具有非常強(qiáng)的創(chuàng)新性。

RNAi和miRNNA都干擾mRNA，RNAi被發(fā)現(xiàn)的時(shí)候，科學(xué)界還不知道生命體內(nèi)源性會(huì)產(chǎn)生具有基因調(diào)控作用的miRNA。由于是內(nèi)源性產(chǎn)生的，從進(jìn)化論的角度來說miRNA在基因表達(dá)或疾病的調(diào)控方面更具科學(xué)性，而RNAi的方法相對(duì)人工化。將來我們做RNA干擾時(shí)，希望這兩種方式都可用。基于這兩種方法產(chǎn)生的產(chǎn)品目的基本上是一樣的。

miRNA與mRNA是“藥與靶”的關(guān)系，如果把miRNA看作“藥”，mRNA就是“靶”。miRNA通過與靶向mRNA的互補(bǔ)配對(duì)而在轉(zhuǎn)錄后水平上對(duì)基因的表達(dá)進(jìn)行負(fù)調(diào)控，導(dǎo)致mRNA的降解或翻譯抑制。

為何藥物遲遲不落地？

澎湃科技：大家對(duì)miRNA也有一些疑問。比如它和很多疾病相關(guān)，但是還沒有臨床產(chǎn)品。你對(duì)此怎么看？

王宏林：我想大家說的“還沒有臨床產(chǎn)品”，是指盡管miRNA與許多疾病（如癌癥、神經(jīng)退行性疾病等）密切相關(guān)，但還沒有成功應(yīng)用于臨床治療的產(chǎn)品。如果人體內(nèi)的miRNA高了或低了，我們可以在體外合成miRNA，遞送進(jìn)體內(nèi)，或者合成小RNA片段拮抗miRNA，抑制特定miRNA的功能，從而起到治療的作用。目前，能發(fā)揮這樣作用的候選藥物分子有處于臨床Ⅱ期階段的，但真正已經(jīng)運(yùn)用到臨床的還不多見。2000年，這個(gè)領(lǐng)域的文章數(shù)量有5篇，然后不斷上升，2021年達(dá)到頂峰，發(fā)表了約2萬篇，之后一直下降。原因可能就在于沒有臨床上對(duì)疾病治療的應(yīng)用，大家的熱情冷卻下來了。

若要將miRNA作為一種藥物，路還很漫長。原因有很多。首先，miRNA的調(diào)控比較復(fù)雜。一個(gè)miRNA可能有很多個(gè)靶點(diǎn)，一個(gè)疾病的靶點(diǎn)可能由很多個(gè)miRNA來調(diào)控。也就是說，它和疾病調(diào)控的關(guān)系是“一對(duì)多”或“多對(duì)一”。所以miRNA治療疾病不能像免疫治療、抗體治療那樣精準(zhǔn)、簡單。也是因此，miRNA的治療容易產(chǎn)生脫靶效應(yīng)或副作用。此外，遞送系統(tǒng)是一個(gè)技術(shù)難題，如何將miRNA精確、有效地遞送到特定靶組織亟待解決。

我認(rèn)為未來基于miRNA的治療或許不是我們關(guān)注的重要發(fā)展方向。因?yàn)槿梭w有1000多個(gè)miRNA，阻止單一的miRNA的功能，可能有別的miRNA會(huì)補(bǔ)償性發(fā)揮同樣的功能，增加了針對(duì)特定靶點(diǎn)治療疾病的復(fù)雜性。我們課題組做過一些探索，發(fā)現(xiàn)一個(gè)特定基因能夠同時(shí)調(diào)控30-40個(gè)miRNA的轉(zhuǎn)錄，從結(jié)構(gòu)上推測，這30-40個(gè)miRNA均可調(diào)控一種疾病的發(fā)生和發(fā)展。也就是說靶向操縱某個(gè)特定基因，可以調(diào)控30-40個(gè)miRNA的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)對(duì)一種疾病的治療。通過RNA干擾的方法抑制某個(gè)基因的mRNA表達(dá)，將來有可能成為疾病治療的一種方法。但它并不直接靶向miRNA。

現(xiàn)在基于miRNA的診斷方法已經(jīng)有很多應(yīng)用。比如腫瘤細(xì)胞會(huì)分泌外泌體，其中就包含miRNA，因此某些miRNA可以用于腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤惡性程度，或腫瘤的早期診斷。另外，循環(huán)miRNA可以用于心血管疾病、腎病和神經(jīng)退行性疾病的診斷。未來miRNA在疾病的早期診斷會(huì)是一個(gè)重要的產(chǎn)品開發(fā)方向。

汪陽明：很多科學(xué)家，包括我一開始進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域時(shí)，其實(shí)對(duì)miRNA的應(yīng)用抱有很大的期望。為什么呢？第一，miRNA是自然界演化了億萬年的產(chǎn)物，毒性小。第二，隨著化學(xué)合成技術(shù)的提高，合成小RNA是很容易的事情，所以它可以被大規(guī)模應(yīng)用。基于miRNA開發(fā)的診斷試劑盒，很多已經(jīng)在臨床上應(yīng)用了。但這么長時(shí)間里，我們還沒有得到一個(gè)基于miRNA的藥物，我也沒想到。

我覺得可能有三個(gè)原因：其一，開發(fā)任何一個(gè)藥物都非常困難，本來就需要很長時(shí)間。除非遇到新冠這樣特殊的時(shí)期，或者某種疾病無藥可治，不得不投入資源快速形成藥物。其二，siRNA藥物大獲成功，現(xiàn)在已經(jīng)有6款藥物獲批，很多人覺得用外源引入的小RNA做藥就可以，不需要找細(xì)胞里表達(dá)的miRNA。其三，對(duì)于制藥行業(yè)來說，一般作用機(jī)制越清楚越好。RNAi的作用機(jī)制非常清楚，因?yàn)樗褪轻槍?duì)某個(gè)基因設(shè)計(jì)的。但大家還不知道m(xù)iRNA具體是如何起作用的，它靶向很多個(gè)基因。不過它的劣勢正好也是優(yōu)勢，它可能抑制很多個(gè)基因，這樣一種網(wǎng)絡(luò)形式的微調(diào)，也許能有更佳的療效。如果多個(gè)基因受miRNA調(diào)控，miRNA又在某種疾病中異常表達(dá)，那么miRNA就成為靶點(diǎn)。而開發(fā)RNAi的產(chǎn)品依賴于某一個(gè)明確的基因，所以很多產(chǎn)品都針對(duì)遺傳性疾病。

現(xiàn)在不好預(yù)測miRNA對(duì)哪些疾病的治療更有優(yōu)勢。即使它不能直接形成藥物，在再生生物學(xué)中可能會(huì)有用途。過去有人發(fā)現(xiàn)，把miRNA和其它基因放在一起，可以幫助把細(xì)胞變成多能干細(xì)胞，相當(dāng)于重編程，有些甚至能把纖維細(xì)胞變成神經(jīng)細(xì)胞，將來可以用來治療疾病。如果說是在疾病上的直接應(yīng)用，韓國有個(gè)公司在用miRNA促進(jìn)胰島細(xì)胞的增殖和分化，有可能治療糖尿病。過去還有一些公司在開發(fā)肝臟纖維化、丙型肝炎、心衰等療法。

澎湃科技：未來miRNA研究領(lǐng)域還有哪些發(fā)展方向？

王宏林：miRNA領(lǐng)域還有很多值得探索的方面，包括：1、miRNA前體編碼多肽的研究。miRNA前體作為傳統(tǒng)認(rèn)為不具備編碼能力的RNA分子，最近研究發(fā)現(xiàn)其也具有編碼多肽的能力。我們課題組從2009年起研究microRNA，從開始的“非編碼”到發(fā)現(xiàn)microRNA的前體“編碼”多肽或蛋白用了15年時(shí)間，發(fā)表了5篇代表性論文。我們研究發(fā)現(xiàn)：非編碼RNA編碼的多肽具有很強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)功能，是潛在新藥分子，是miRNA的2.0版本。我們發(fā)現(xiàn)非編碼RNA編碼的多肽有望治療神經(jīng)退行性疾病，在自身免疫性疾病領(lǐng)域也有很好的治療價(jià)值，比如治療慢性炎癥，包括關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、紅斑狼瘡、銀屑病、多發(fā)性硬化癥等。此外，在機(jī)制上miRNA前體何時(shí)成為多肽，何時(shí)成為miRNA及多肽表達(dá)的新調(diào)控方式，在人體生理和病理中的作用有待研究。

2、更精準(zhǔn)的功能解析。探索miRNA在細(xì)胞內(nèi)的更具體作用機(jī)制，尤其是在復(fù)雜疾病中的角色。

3、遞送技術(shù)的突破。如何有效、精準(zhǔn)地遞送miRNA或其抑制劑到特定的組織或細(xì)胞，是當(dāng)前研究的重點(diǎn)。

4、多樣化的臨床應(yīng)用。miRNA在診斷（如循環(huán)miRNA，外泌體RNA）、預(yù)后以及治療中的潛力仍有待發(fā)掘，尤其是如何將其轉(zhuǎn)化為具體的臨床工具。

汪陽明：這個(gè)領(lǐng)域還有很多有意思的發(fā)展方向。第一，作為診斷和疾病治療的方向仍然要繼續(xù)研究，如何找到它合適的用途，比如作為標(biāo)記物，或作為藥物，我覺得手段要?jiǎng)?chuàng)新；第二，基礎(chǔ)科學(xué)當(dāng)中也有一些問題需要解決。比如miRNA對(duì)基因的調(diào)控受到環(huán)境、細(xì)胞狀態(tài)等影響，這些因素是如何參與其中的？第三，miRNA是不是影響人體內(nèi)細(xì)胞和細(xì)胞之間通訊的分子，很多人做這個(gè)方向的研究，但需要更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯俊５谒模琺iRNA的作用方式真的是這樣的嗎？也許有一天，它通過網(wǎng)絡(luò)（多個(gè)基因）起作用的模式就會(huì)被推翻。可能它是通過一個(gè)很奇怪的東西起作用。

讓踏踏實(shí)實(shí)做科研的人都好好做下去

澎湃科技：大家很容易就把諾獎(jiǎng)這樣的獎(jiǎng)項(xiàng)歸功于個(gè)人的天才。安布羅斯在獲得拉斯克獎(jiǎng)的獲獎(jiǎng)感言里說，他覺得科學(xué)是由普通人完成的，還是由團(tuán)隊(duì)完成的。如何理解他這個(gè)觀點(diǎn)？

王宏林：安布羅斯能獲得諾獎(jiǎng)，和他博士階段及博士后階段所在的實(shí)驗(yàn)室有很大的關(guān)系。他的博士導(dǎo)師戴維·巴爾的摩（David Baltimore）是諾獎(jiǎng)得主，博士后導(dǎo)師鮑勃·霍維茨（Bob Horvitz）也是諾獎(jiǎng)得主，安布羅斯的這次諾獎(jiǎng)工作最早也是源自于其博士后導(dǎo)師。諾貝爾獎(jiǎng)獲得者更多地出自于諾貝爾獎(jiǎng)獲得者實(shí)驗(yàn)室，因?yàn)樗麄冊(cè)谧约嚎茖W(xué)研究領(lǐng)域有更優(yōu)質(zhì)的平臺(tái)，有更好的眼光和更高的起點(diǎn)。魯夫昆博士后的導(dǎo)師也是霍維茨，他們研究的方向都是秀麗線蟲的發(fā)育過程，在博士后階段就有了很好基礎(chǔ)和啟發(fā)。安布羅斯和都魯夫昆站在巨人的肩膀上，如果是一個(gè)普通科研人員，很難獲得這樣的資源。

諾貝爾獎(jiǎng)很重要，代表研究的前瞻性，但可遇不可求。作為普通科研人員，尤其是生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研究人員，我認(rèn)為聚焦于解決臨床問題很重要，從臨床上發(fā)現(xiàn)病人亟待解決的問題，把實(shí)驗(yàn)室基于臨床問題的研究成果拿出來與生物醫(yī)藥公司合作，形成產(chǎn)品來解決病人的疾苦，我覺得這是我們要走的路。

安布羅斯認(rèn)為科學(xué)進(jìn)步不是依賴天才，而是由普通人組成的團(tuán)隊(duì)共同完成的，這種觀點(diǎn)在現(xiàn)代科學(xué)界尤為重要。科學(xué)研究的復(fù)雜性往往需要跨學(xué)科合作，團(tuán)隊(duì)的力量不可忽視。他的這種觀點(diǎn)提醒我們要注重團(tuán)隊(duì)合作和跨領(lǐng)域交流，而不是單打獨(dú)斗。每個(gè)人在團(tuán)隊(duì)中都能發(fā)揮特長，共同推動(dòng)科學(xué)發(fā)現(xiàn)。

天資很重要，但是科學(xué)研究更需要團(tuán)隊(duì)、需要勤奮、需要堅(jiān)持。我前同事李宇教授，博士也畢業(yè)于安布羅斯目前就職的美國馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院。他告訴我，該醫(yī)學(xué)院成立了一個(gè)專門從事RNA研究的研究所， 2006年諾獎(jiǎng)獲得者克雷格·梅洛（Craig Mello）就在這個(gè)研究所工作。該研究所引進(jìn)了安布羅斯開展miRNA的相關(guān)研究，一開始別人不認(rèn)可他的工作，安布羅斯一度沒有科研經(jīng)費(fèi)，用二手設(shè)備做實(shí)驗(yàn)。下面提供幾張安布羅斯獲得諾獎(jiǎng)后和學(xué)生及他愛人的照片（李宇教授提供）。  

汪陽明：不管一個(gè)人多偉大，TA的觀察和觀點(diǎn)都不會(huì)是全面的。安布羅斯是一個(gè)聰明人，并不是任何一個(gè)人在他當(dāng)時(shí)的處境下，都會(huì)做出繼續(xù)研究miRNA的決定，很多人可能就退出了。我很認(rèn)可他說的團(tuán)隊(duì)很重要，對(duì)于我們生物學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)來說，這一點(diǎn)尤其重要。我不是特別認(rèn)同對(duì)天才和普通人的區(qū)分。“天才”和“普通人”都是相對(duì)的概念，把獲得諾貝爾獎(jiǎng)和沒有獲得諾貝爾獎(jiǎng)的科學(xué)家放在一起，你可能認(rèn)為前者是天才，后者是普通人；在那些沒有獲得諾貝爾獎(jiǎng)的科學(xué)家中，你可能又認(rèn)為出身名校的是天才，其他是普通人。社會(huì)應(yīng)該做的是讓想踏踏實(shí)實(shí)做科研的人，不管天才還是普通人，都能好好地做下去，不要功利，不要貼標(biāo)簽。

我認(rèn)為做科學(xué)需要具備三個(gè)特征：有創(chuàng)造性、誠實(shí)、扎實(shí)。誠實(shí)就是不要造假；扎實(shí)就是發(fā)現(xiàn)一個(gè)問題之后一步一步地去證明自己的假設(shè)，獲得令人信服的結(jié)論。有創(chuàng)造性的發(fā)現(xiàn)是每一個(gè)基礎(chǔ)研究科學(xué)家都有的渴望，我們都希望有一天做出一個(gè)發(fā)現(xiàn)，把所在領(lǐng)域大大向前推進(jìn)一步。有時(shí)候我看到別人發(fā)表的一篇論文，會(huì)有種痛恨自己的感覺——為什么TA想到了，我沒想到。我想這就是有創(chuàng)造性的發(fā)現(xiàn)。這樣的發(fā)現(xiàn)需要運(yùn)氣，也需要認(rèn)知的改變。很多重大的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，都默默無聞了很多年，沒有立即被當(dāng)時(shí)的科學(xué)界認(rèn)可。相信在今天，也有很多發(fā)現(xiàn)是被忽視的。

有創(chuàng)造性的想法是一件很難的事，因?yàn)槊總€(gè)人都會(huì)受到經(jīng)歷、眼界、資源的限制。如果非常功利地對(duì)待創(chuàng)新，是不可能產(chǎn)生創(chuàng)新的。另一方面，創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)需要文化土壤，中國科學(xué)文化發(fā)展的時(shí)間還不夠長。當(dāng)然中國發(fā)展到今天這樣的程度，也不是任何一個(gè)國家都能做到的，我們現(xiàn)在正在做的科研，科研的硬件設(shè)施和環(huán)境都很好，下一步就是做出創(chuàng)新的發(fā)現(xiàn)。

澎湃科技：魯夫昆有一個(gè)特別的經(jīng)歷：本科畢業(yè)后沒有直接升學(xué)，先去植樹公司工作，然后游遍南美洲。用現(xiàn)在的話講就是gap（間隔）了兩年。我們現(xiàn)在常提到學(xué)術(shù)界“卷”，在這樣的環(huán)境下，很多年輕人疑問能不能gap。你對(duì)這個(gè)問題怎么看？

王宏林：魯夫昆的經(jīng)歷顯示了個(gè)人探索與反思的價(jià)值，這在現(xiàn)代社會(huì)中，尤其是高度競爭的學(xué)術(shù)環(huán)境中，顯得彌足珍貴。人生任何積極成長的經(jīng)歷，哪怕跟科研不相關(guān)，對(duì)創(chuàng)新性思維、堅(jiān)持科學(xué)的態(tài)度、持之以恒的決心的形成都有幫助。很多時(shí)候跳出象牙塔，看問題會(huì)更加清楚。有句老話是“讀萬卷書，不如行萬里路”，很多科學(xué)靈感存在于自然界、存在于生活中，存在于和人的交流之中。“死讀書”往往不利于做出大科研。盡管學(xué)術(shù)界“內(nèi)卷”現(xiàn)象普遍，年輕人可以在適當(dāng)時(shí)候選擇gap來調(diào)整心態(tài)、拓展視野、獲取新經(jīng)驗(yàn)。gap年可以幫助人們重新思考自己的興趣與未來規(guī)劃，不一定會(huì)影響學(xué)術(shù)生涯、科學(xué)生涯，反而可能帶來新的動(dòng)力與靈感。關(guān)鍵是個(gè)人如何把握好這個(gè)時(shí)間，做真正有意義的探索。

交叉的學(xué)科經(jīng)歷也很重要。魯夫昆還學(xué)過農(nóng)業(yè)，準(zhǔn)備提高植物的抗蟲性和產(chǎn)量。但是現(xiàn)在很多團(tuán)隊(duì)沉迷于自己的小圈子，沒有真正跳出來。這或許和我們小時(shí)候受的教育有一定的關(guān)系，一些人從小被教育“兩耳不聞窗外事，一心只讀圣賢書”，其實(shí)應(yīng)該鼓勵(lì)小孩子多做學(xué)習(xí)之外的事。

汪陽明：年輕的時(shí)候想做什么就去做，說不定會(huì)有意外的收獲。想gap但是做不到，一個(gè)重要的原因是家庭不支持。年輕人面臨很多期望，比如畢業(yè)后幾年內(nèi)應(yīng)該找一個(gè)好工作，結(jié)婚生孩子。這種期待在各個(gè)國家都有。為什么有人能gap，是因?yàn)樽约河幸庠福^去又有積蓄。要不要gap，其實(shí)是個(gè)人的選擇。可能有人覺得gap之后再回到科研是一件很難的事，其實(shí)也不是。我的導(dǎo)師在大學(xué)畢業(yè)后先去了高中教書，后來覺得不好玩，考到威斯康星大學(xué)做博士，后來又在哈佛大學(xué)獲得醫(yī)學(xué)學(xué)位。最后他沒有當(dāng)醫(yī)生，而是做了科研，因?yàn)樗X得最有意思的還是科研。無論做什么事情，都要靠內(nèi)驅(qū)力。