·幾名專家表示“有些吃驚”，但也表示該結果在情理之中。這不僅因為安布羅斯與魯弗肯是該領域中無可置疑的先驅，也因為小RNA在基礎研究和臨床診療上的重要性值得第二塊獎牌。

·miRNA（microRNA）是一類長度僅約20~22個核苷酸的小RNA（small RNA）分子，它并不直接參與蛋白質的合成，而是通過調控mRNA影響基因的表達。

北京時間10月7日下午，2024年諾貝爾生理學或醫學獎在瑞典揭曉。獎項授予維克多·安布羅斯（Victor Ambros）和加里·魯弗肯（Gary Ruvkun），以表彰他們在發現微小RNA（miRNA）以及探索其在轉錄后基因調控中所起作用的貢獻。

2024年諾獎得主維克多·安布羅斯和加里·魯弗肯在2014年科學突破獎（Breakthrough Prize）頒獎典禮上。近年來二人橫掃生命科學領域的多項大獎。圖片來源：Steve Jennings/Getty Images for Breakthrough Prize

20世紀90年代初，安布羅斯與魯弗肯在研究線蟲時發現了首個名為lin-4的miRNA，它能夠對另一個基因lin-14進行調控，使線蟲表達出光滑或者皺褶的皮膚性狀。2000年，魯弗肯發現了第二個miRNA“let-7”，并證明它在動物界中高度保守——即相對穩定地出現在不同的物種之間。這表明miRNA是一種廣泛存在的調控機制。

RNA在遺傳信息的表達中發揮著重要的功能。細胞核的DNA中儲存著生命的“密碼”，這些遺傳信息通過轉錄被復制到“信使”RNA（mRNA）中并被帶到細胞質，在那里進行蛋白質的合成（“表達”），形成生命的構造和功能。不同于mRNA，miRNA是一類長度僅約20~22個核苷酸的小RNA（small RNA）分子，它并不直接參與蛋白質的合成，而是通過調控mRNA影響基因的表達。

得益于二人的開創性工作，如今，人們已經在包括人在內的許多物種中發現了超過10000種miRNA，它們在胚胎發育、血細胞分化、肌肉功能、病毒感染和癌癥等生物學過程中都發揮了不可或缺的作用。此外，多種起重要調控作用的其它小RNA也陸續被發現，其中小干擾RNA（siRNA）的相關研究更是于2006獲得了諾貝爾獎。

為什么小RNA如此重要，以至于在30年間獲2次諾獎？它們是如何產生，又是如何進行基因調控的？對于疾病治療和藥物開發有何意義？未來的研究方向在哪里？10月7日晚，澎湃科技邀請了多位領域內專家進行解讀。

意料之外又實至名歸：小RNA有大作用

對于自2006年以來小RNA領域第二次獲諾獎，幾名專家表示“有些吃驚”，但也表示該結果在情理之中。這不僅因為安布羅斯與魯弗肯是該領域中無可置疑的先驅，也因為小RNA在基礎研究和臨床診療上的重要性值得第二塊獎牌。

小RNA泛指那些含有較少核苷酸序列（小于200個）的RNA分子，miRNA是其中之一。它是DNA轉錄的產物——首先在細胞核中被轉錄成一種長鏈的初級形態，隨后被加工成具有特定結構的前體miRNA，接著在細胞質中被進一步切割為更小的RNA分子。然而，它接下來卻會承擔“與眾不同”的工作。

“RNA的主要功能被認為是作為“模板”來翻譯蛋白質。”中國科學技術大學生命科學學院教授光壽紅告訴澎湃科技，“而他們（本屆獲獎者）的工作第一次發現，有一種非常小的RNA，能夠起調控作用，而不是用來翻譯成蛋白質。這在概念上的突破是非常大的。”

這類不被用來翻譯成蛋白質的RNA被稱為“非編碼”RNA。除了非編碼特性之外，人們很快發現，其調控功能對生物的影響廣泛而深刻。

DNA中的遺傳信息就像一幅建筑“藍圖”，基因調控就類似于要決定在何時、從哪里開始、用多少材料和人手去建造。調控可以發生在轉錄前后的各個階段，而miRNA的作用通常是在mRNA上對某些基因表達進行抑制。

“如果我們說基因調控有兩大類的調控因子，一類負責‘做加法’，從無到有決定基因是否表達，那么另一類就是miRNA這樣的，負責做“減法”，精確微調基因的表達，使之穩定在某個水平上，或者是直接快速把基因‘關掉’。”中國科學院分子細胞科學卓越創新中心研究員吳立剛介紹道，“這么想的話，這個小家伙是特別重要的。”

miRNA通過一系列精巧的步驟來讓特定基因保持“沉默”。通過與一類Ago（Argonaute）蛋白相結合，miRNA就能形成一種“RNA誘導沉默復合體”（RISC）。在RISC中，miRNA充當向導，通過與目標mRNA的核苷酸序列進行互補配對來‘對暗號’，從而識別需要調控的mRNA序列并與其結合。

“在結合之后，（RISC）可以催化目標mRNA切割，導致mRNA的降解和基因表達的沉默。還可以通過阻止核糖體的結合或干擾翻譯過程來抑制mRNA翻譯成蛋白質。”上海科技大學生命科學與技術學院副教授劉如娟解釋道。

這種調控為很多基本的生命過程提供了保障。科學家們發現，若通過敲除Ago蛋白基因的方式來使miRNA無法形成RISC并進行調控，那么胚胎發育、血液細胞分裂等活動便會無法完成。肝癌、心血管等疾病也被發現與miRNA調節異常有關——在一些研究中，患者體內的miRNA數量與健康者有顯著區別。

miRNA調控對于基因的影響不僅巨大，而且廣泛。“miRNA調控不是‘一對一’的，是‘一對多’或‘多對多’的，能同時調控很多基因。”吳立剛說，“現在如果要為任何一個生物學過程繪制基因調控的網絡圖，總是會發現有miRNA處在中間一個非常重要的位置上。”

此外，miRNA是真核生物內源產生的，且以比較穩定和獨特的形式存在于哺乳動物、昆蟲和植物體內，這意味著在漫長的進化過程中這種調控機制因其重要性被保留了下來。“幾乎所有真核生物中，除了釀酒酵母等極少數物種，都發現了這種保守的調控機制，非常廣譜。”復旦大學生命科學學院研究員任國棟說。

基礎研究待突破，應用潛力巨大

30年來，小RNA的生物功能和機制被不斷揭示。比如，人們發現miRNA不僅有表達抑制和降解作用，也能夠在某些情況下激活基因表達。最近還有研究發現，miRNA或許能夠跨界調控——比如動物通過攝入植物中的miRNA來影響自身基因表達。

受訪專家都認為，小RNA的研究框架已經相對確定，相關生物機制已經“研究得比較清楚了”。

“從2000年這個領域引起大量關注開始，大家基本上最關心三類問題。首先是細胞中都有哪些類型的小RNA，其次是小RNA如何調控基因表達，最后是小RNA與疾病的關系以及在治療上的應用。”吳立剛說，“第一和第二個問題中的一些常見功能和機制，現在已經基本解決了。”

光壽紅認為，探索新的小RNA類型是基礎研究突破的關鍵點之一。除了miRNA之外，目前狹義的小RNA家族中還有siRNA與piRNA（Piwi相互作用RNA），它們的來源和性質均有所區別。不同于miRNA，siRNA通常是一種外源性小RNA，是一種更為有效的基因沉默機制。而piRNA不與Ago蛋白結合，而是與Piwi蛋白家族結合，主要出現在生殖細胞中。

“過去一些年，大家還發現了一些新的非編碼RNA或者是屬于RNA的修飾。任何一個這種新形式的發現，都會開創新的領域。”光壽紅說。

此外，要更加準確地解釋小RNA的生物學機制，比如描述這些小RNA具體在細胞的哪個位置發揮功能，還需要對生物檢測方法和工具進行突破。

“現在高通量測序解決了miRNA檢測的大部分問題，但是對于非常微量和非常精確的定量檢測，現在還沒有完全解決。”吳立剛說，“在單細胞甚至亞細胞水平對miRNA進行轉錄組測序，不僅實驗操作非常復雜，而且經常因為靈敏度不夠而檢測不到或者無法準確定量，更不用說在亞細胞結構層面上去研究實時追蹤miRNA的定位、組裝與運輸了，這些都有待于新的技術突破。”

對于小RNA在醫療等領域的應用，受訪專家均表示與基礎研究相比，還有很大的發掘空間。

miRNA由于調控基因較多、較為不穩定、修飾易引發功能改變且難以遞送到特定靶點進行表達，因此成藥性較差，目前還沒有藥物面世。但是，由于它在疾病過程中的表達會發生變化，能夠被用來當做診斷的指標。

“熱門方向可能還是去開發各種試劑盒，基于miRNA做疾病診斷。”光壽紅說。

而siRNA已經在藥物開發中取得了驕人成果，它能夠針對特定mRNA發動沉默效果，對于某些遺傳性疾病和蛋白質過表達引起的疾病提供有效的治療。目前，美國FDA（食品藥品監督管理局）已經批準了6款siRNA藥物。

“小RNA是整個RNA研究中的一顆‘明珠’，因為它的調控功能特別強大和重要，成藥性和應用價值也好。”中國科學院大學杭州高等研究院副研究員王鑫說，“雖然不知道會不會再次得諾獎，但肯定會有越來越多的小RNA藥物和療法出現，以造福人類。”