·“可能需要數年時間才能證明這些藥物在哪些情況下是有用的。了解它們的工作原理可能更難。例如，對于心血管疾病患者，GLP-1藥物起作用的原因似乎很簡單：減肥提供了大部分好處。但是在成癮和帕金森病等疾病中觀察到的影響涉及其他機制，這些機制遠未被解開。”

諾和諾德和禮來的GLP-1減肥藥上市，是減重領域的一個重大事件。在將藥物推向上市的過程中，兩家公司也在不斷宣布，它們的藥物還具有多種額外的潛在好處——遏制成癮，降低心血管疾病患者死亡、中風和心臟病發作的風險，預防2型糖尿病合并慢性腎病患者的腎損傷進展，緩解睡眠呼吸暫停癥狀，減緩帕金森病的發展，延緩認知能力的下降，改善脂肪肝和HIV（艾滋病毒）并發癥……數百項臨床試驗測試了這類藥物對這些疾病的作用。

除此之外，研究人員也想知道這類藥物對抑郁癥和焦慮癥是否有效，還有研究人員正在探索它們如何影響生育能力、對炎癥的作用。這樣看來，這類在網絡上被稱為“減肥神藥”的藥物，似乎有可能成為“萬能藥”。

GLP-1的全稱是“胰高血糖素樣肽-1”，它是一種天然存在于腸道的多肽，可以通過增強胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌從而降低血糖，還能延緩胃排空速度，利用中樞神經抑制食欲，起到減肥作用。

“我們正處于一個階段，基于GLP-1的藥物被認為是治療陽光下各種疾病的潛在治療方法。”美國密歇根大學安娜堡分校（University of Michigan in Ann Arbor）的肥胖研究專家蘭迪·西利（Randy Seeley）說。

據《自然》（Nature）雜志2024年9月25日報道，現在，科學家們認為到了探索GLP-1藥物治療各類疾病的作用機制的時候。加拿大多倫多大學（University of Toronto）的內分泌學家丹尼爾·德魯克（Daniel Drucker）說，對于大多數臨床醫生和尋求治療的人來說，有效且安全的藥物可能就足夠了，但是若試圖利用可能的治療效果使下一代藥物變得更好，應該知道它在哪里起作用以及它是如何起作用的。

“可能需要數年時間才能證明這些藥物在哪些情況下是有用的。了解它們的工作原理可能更難。例如，對于心血管疾病患者，GLP-1藥物起作用的原因似乎很簡單：減肥提供了大部分好處。但是在成癮和帕金森病等疾病中觀察到的影響涉及其他機制，這些機制遠未被解開。”《自然》雜志寫道。

據《自然》報道，在美國馬里蘭州巴爾的摩（Baltimore, Maryland）的一家酒吧里，科學家們正在研究GLP-1藥物是否可以抑制對酒精的渴望。這家酒吧實際上是一個實驗室，只有科學家或藥物試驗志愿者會來訪。

過去有一些動物研究和電子健康記錄的分析表明GLP-1減肥藥減少了從酒精到煙草使用的多種渴望或成癮。但要確證其作用，還需要進行大規模的隨機臨床試驗。美國國立衛生研究院（NIH）的成癮研究員Lorenzo Leggio正在前述酒吧領導一項這樣的試驗，在這項試驗中，一些人服用減肥藥司美格魯肽 （商品名：Wegovy），另一些人服用安慰劑。志愿者坐在吧臺前，可以看到、聞到和拿著他們最喜歡的飲料，同時接受測試，例如回答關于他們渴望的問題。另外，在參與者查看酒精圖片的同時，研究者會掃描他們的大腦。

Leggio說，厘清GLP-1藥物的作用機制可能有助于解釋為什么有些人對藥物的反應比其他人更好，以及如何減輕潛在的副作用，例如惡心、便秘、肌肉質量減少和胰腺炎（在極少數情況下會出現）。

據《自然》報道，肥胖藥物的關鍵特性是它們模仿天然的GLP-1激素并激活它通常靶向的相同受體。但是，由于合成藥物的壽命很長，GLP-1藥物的作用遠遠超出了它們復制的激素的作用。

人體內有兩個天然的GLP-1系統：一個在腸道，一個在大腦。每餐后，腸道內壁的細胞會產生 GLP-1。這會刺激胰腺釋放胰島素，這有助于調節血糖水平、抑制食欲和減慢消化速度。第二個系統僅在特定條件下激活，例如大餐后或響應感染等壓力源。在這些情況下，后腦（大腦的下背部區域，包括腦干的一部分）中的神經元也可以產生 GLP-1，并且大腦中的許多神經元都有這種激素的受體。它們包括那些參與食欲控制、情緒調節、獎勵和運動的人。

曾經有人認為，腸道GLP-1通過迷走神經（通過腦干向上）發出信號來與后腦神經元進行交流。但研究發現，這兩個系統通常不會相互作用，腸道激素在釋放到血液中后會迅速代謝，在幾分鐘內就會消失。相比之下，合成GLP-1藥物在體內的持續時間要長得多——司美格魯肽和tirzepatide（替爾泊肽，禮來）的半衰期為一周或更長，這使它們有更好的機會進入大腦。

美國賓夕法尼亞州立大學（Penn State University）和瑞典哥德堡大學（University of Gothenburg）的神經科學家卡羅琳娜·斯基比卡（Karolina Skibicka）說，GLP-1藥物很可能針對外周器官和大腦中的GLP-1受體——為什么它們不僅在治療肥胖癥方面如此成功，而且在治療其他疾病方面也有潛力，這是部分原因。

目前尚不清楚這些藥物深入大腦的程度。動物研究表明，部分GLP-1藥物可以穿過血腦屏障（血腦屏障是決定哪些物質可以進入大腦的保護層）。但一些科學家表示，這些藥物無法深入滲透，只能進入血腦屏障可能存在漏洞的某些區域，從那里觸發一連串信號。

西利說，我們應該對GLP-1藥物保持謹慎，尤其是在決定沒有超重或肥胖的人是否應該服用這些藥物時，考慮到它們的副作用。美國耶魯大學（Yale University）的神經科學家塔馬斯·霍瓦特（Tamas Horvath）質疑將這些藥物描繪成“萬能藥”的行為，因為到目前為止，研究人員仍然不知道這些藥物的長期影響可能是什么。

參考資料：https://www.nature.com/articles/d41586-024-03074-1#ref-CR2