北京時(shí)間2024年8月27日，上海大學(xué)醫(yī)學(xué)院卞月珉教授與美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Jonathan Abraham教授團(tuán)隊(duì)合作，作為共同第一作者，在國際頂級(jí)期刊《Cell》（《細(xì)胞》）上發(fā)表題為《Viral DNA polymerase structures reveal mechanisms of antiviral drug resistance》的研究論文。

《Cell》發(fā)文截圖   上海大學(xué) 供圖

DNA聚合酶是一類重要的藥物靶標(biāo)，系列結(jié)構(gòu)研究捕捉到了其構(gòu)象的多樣性。然而，聚合酶的動(dòng)態(tài)構(gòu)象對(duì)藥物抗性的影響，仍是困擾人們的一大問題。上述研究首次揭示了多種構(gòu)象下與DNA結(jié)合的單純皰疹病毒聚合酶全酶（DNA-bound herpes simplex virus polymerase holoenzyme），以及其與臨床使用的抗病毒藥物的相互作用。

相關(guān)工作直觀展示了催化亞基Pol和過程因子UL42如何結(jié)合DNA以促進(jìn)持續(xù)的DNA合成。值得指出的是，在沒有引入核苷酸的情況下，Pol處于多種構(gòu)象中，手指域處于閉合狀態(tài)；而與藥物結(jié)合的結(jié)構(gòu)揭示了抗病毒藥物對(duì)處于閉合構(gòu)象聚合酶的親和力與選擇性。此外，分子動(dòng)力學(xué)模擬和抗藥性突變體的冷凍電子顯微鏡結(jié)構(gòu)表明，相關(guān)抗性突變是通過調(diào)節(jié)構(gòu)象動(dòng)態(tài)以實(shí)現(xiàn)對(duì)藥-靶相互作用的阻礙，而不是直接影響藥物結(jié)合，從而闡明了導(dǎo)致藥物選擇性的機(jī)制。

澎湃新聞（www.6773257.com）記者從上海大學(xué)方面了解到，卞月珉為上海大學(xué)教授、博士生導(dǎo)師、上海市海外高層次人才。他本科畢業(yè)于中國藥科大學(xué)，博士畢業(yè)于美國匹茲堡大學(xué)，曾擔(dān)任資深計(jì)算科學(xué)家職位，就職于美國麻省理工和哈佛大學(xué)布羅德研究所從事新藥研發(fā)工作，2024年3月全職加入上海大學(xué)醫(yī)學(xué)院。他長期致力于人工智能藥物發(fā)現(xiàn)相關(guān)研究，通過開發(fā)并整合機(jī)器學(xué)習(xí)與深度學(xué)習(xí)算法，計(jì)算化學(xué)與計(jì)算生物學(xué)策略手段，加速臨床前早期藥物發(fā)現(xiàn)。此外，他還擔(dān)任了英國國家研究與創(chuàng)新署UKRI、智利國家研究與發(fā)展署ANID等機(jī)構(gòu)的基金評(píng)審?fù)饧畬＜遥迥?，其代表性成果分別發(fā)表于《Nature》（《自然》）《Cell》（《細(xì)胞》）等頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊。