【編者按】卡塔林·考里科（Katalin Karikó），匈牙利塞格德大學教授、美國賓夕法尼亞大學兼任教授。生物化學家，專攻RNA介導(dǎo)機制。2023年，憑借在核苷堿基修飾方面的發(fā)現(xiàn)，考里科與德魯·韋斯曼共同獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

她是匈牙利小鎮(zhèn)上一名屠夫的女兒，在沒有自來水、電力不足的土屋中長大，因?qū)ψ匀簧罡信d趣而立志成為科學家，指引她考入匈牙利最好的大學塞格德大學，進入最好的研究所，卻因研究得不到資助而將全部家當縫進女兒的玩具熊，舉家遷居美國，繼續(xù)追逐她的夢想：用創(chuàng)新的mRNA技術(shù)，重塑醫(yī)學的未來。

主流科學界曾長期不看好mRNA研究。考里科經(jīng)歷了被解雇、降職，期刊拒稿，也申請不到經(jīng)費，困境與失敗成為她數(shù)十年里的人生基調(diào)。歷經(jīng)40年艱辛，mRNA疫苗技術(shù)成功落地，考里科的工作被世人肯定。

2024年7月，卡塔林·考里科唯一親筆自傳《突破：我的科學人生》中文版由譯林出版社出版。DNA、RNA、mRNA……它們在人體中發(fā)生了什么？是怎么發(fā)生的？澎湃科技經(jīng)授權(quán)摘取新書中來自考里科的“科普”，以饗讀者。

一段極簡的科學插曲

在我和幼兒園的小朋友一起排隊接種脊髓灰質(zhì)炎疫苗的前后，全球科學家正在做出一項很重要的發(fā)現(xiàn)，當時年僅五歲的我還不會知道這些，但它終將改變我的生活。

那時，生物學家已對遺傳學有了相當多的理解。他們知道，基因是微小的DNA片段，被包裹在細胞核內(nèi)的染色體中；他們知道，DNA是生命體的遺傳信息載體——它不僅是制造機體的藍圖，也是維系生命所需的所有工作的藍圖；他們知道，DNA所承載的遺傳信息是用四個基本“字母”，即核苷——腺苷（A，adenosine）、胸腺嘧啶（T，thymine）、鳥苷 （G，guanosine）和胞苷（C，cytidine）——“寫成”的。正如拉丁字母表中的26個字母可以組合再組合，表達無窮無盡的含義一樣，這四個核苷“堿基”的特定順序決定著基因的功能。

他們知道，每個基因都編碼一種特定的蛋白質(zhì)，而蛋白質(zhì)一旦產(chǎn)生，就會在身體中發(fā)揮作用。基因表達——細胞根據(jù)遺傳信息實際進行工作的過程——意味著制造相應(yīng)的蛋白質(zhì)。他們還知道，蛋白質(zhì)是在一個被稱為核糖體的細胞器中制造的，核糖體位于細胞質(zhì)中。

他們知道細胞里發(fā)生了什么，但不明白是怎么發(fā)生的。

緊密包裹在細胞核內(nèi)的DNA中的信息到底是如何觸發(fā)細胞核外蛋白質(zhì)的合成的呢？一個本身惰性的藍圖，從來也不會離開細胞核，卻能夠讓細胞完全不同的部分發(fā)生某些事情？在我出生時，這個問題仍然是一個謎。

20世紀50年代末，法國巴斯德研究所的研究人員提出假設(shè)：也許存在某種物理中介，一種臨時的“細胞質(zhì)信使”（一些科學家將它簡稱為 X），它在細胞核中復(fù)制了DNA代碼的各個部分——所有的 A 、T 、G 和 C——然后將這些信息從細胞核中攜帶到細胞的其他地方進行工作。不少科學家對這個想法不屑一顧。弗朗索瓦·雅各布（Fran?ois Jacob）是取得這項突破的科學家之一，他回憶說，有些科學家對這個想法白眼視之，幾乎是在嘲笑。

事實證明，科學史上充滿了非常聰明的人嘲笑好想法的故事。

但到了1960年，在經(jīng)歷一系列失敗之后，兩項獨立的實驗證實了巴斯德研究所的研究人員的假設(shè)：事實上，確實存在一種暫時的信使，將遺傳信息從DNA傳送到核糖體，并在核糖體上轉(zhuǎn)譯為蛋白質(zhì)，然后信使就消失了。

今天，我們不再將這種小物質(zhì)稱為 X，而將其稱為mRNA（信使核糖核酸）。

mRNA 并不是唯一的 RNA 類型，但對于我的故事來說，它是最重要的。

RNA，或核糖核酸，也是一種遺傳物質(zhì)，其信息也是由核苷組成的，和DNA一樣。（對于RNA，我們稱其核苷為核糖核苷；DNA則是由脫氧核糖核苷組成。）然而，DNA注定會長期存在，而所有RNA都是暫時的。它有特定的用途，然后就被細胞分解了。

這種暫時性反映在它的結(jié)構(gòu)中。DNA的結(jié)構(gòu)是雙螺旋（就像一個螺旋樓梯，有兩條脫氧核糖磷酸的“扶手”和由兩個堿基配對連接形成的每個“梯級”），但大多數(shù)RNA只是一條單鏈——就像一排樓梯被電鋸垂直向下切掉了一半（每個梯級只有一個堿基）。此外，RNA“扶手”中的核糖分子具有游離羥基，可以與連接核苷的磷酸基團相互作用。這些相互作用會破壞RNA的長鏈。

最后，它們的組成也略有不同。RNA也有四種堿基。其中三個堿基—— A 、C 和 G——與DNA中的堿基相同。但DNA含有胸腺嘧啶，而RNA則含有一個名為尿嘧啶（U，uracil）的堿基。當尿嘧啶與糖分子連接時，它被稱為尿苷。

因此，RNA的信息是由字母（堿基） A 、C 、G和U構(gòu)建的。

從DNA到mRNA再到蛋白質(zhì)，這個過程分為兩部分：轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)譯。

轉(zhuǎn)錄：基因序列（DNA的堿基順序）被復(fù)制到RNA分子上。在細胞核內(nèi)，一種酶（一種使生化反應(yīng)發(fā)生的蛋白質(zhì)）沿著基因移動。該基因的（雙鏈）DNA會一次一點（一個堿基）地“解鏈”，顯露出其獨特的A 、C 、G 和 T 堿基排列。這種酶還能合成一個與該堿基序列互補的鏈狀分子，那就是mRNA。隨著酶沿著基因逐步向前移動，先前解鏈的DNA雙鏈會重新結(jié)合。

轉(zhuǎn)錄完成后，mRNA分子會離開細胞核，進入細胞質(zhì)，到達核糖體，核糖體將根據(jù)mRNA所承載的堿基編碼合成出相應(yīng)的蛋白質(zhì)。

轉(zhuǎn)譯：根據(jù)遺傳密碼合成出相應(yīng)的蛋白質(zhì)。

核糖體讀取mRNA，生產(chǎn)蛋白質(zhì)。［正如DNA由堿基鏈組成，蛋白質(zhì)也是由名為氨基酸的、更小的單位的分子鏈構(gòu)建而成的。（天然蛋白質(zhì)）由 20 種不同的氨基酸分子組成，它們在蛋白質(zhì)鏈中的順序由mRNA中堿基的順序決定。］一旦氨基酸鏈合成完畢，它就會像折紙一樣折疊成精確而復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)——這正是蛋白質(zhì)完成其工作所需的形狀。

一旦制成，這種蛋白質(zhì)就會發(fā)揮作用，從而維持你的生命力。

那么，攜帶指令的mRNA分子會發(fā)生什么呢？它會指導(dǎo)更多的蛋白質(zhì)合成，然后就消失了。降解酶會將mRNA分解為它的原材料——堿基、糖和磷酸鹽。其中，大部分材料會被你的身體回收利用，有一些則被排出體外。蛋白質(zhì)完成其工作后，也會被分解。

這個過程每時每刻都在發(fā)生：你的細胞產(chǎn)生mRNA，它是信息和功能之間一度很神秘的“中間人”。mRNA從細胞核移動到細胞質(zhì)，在那里指導(dǎo)蛋白質(zhì)的生產(chǎn)。 從DNA到mRNA再到蛋白質(zhì)，所有信息都按照核苷堿基的順序編碼在DNA和RNA中，所有這些微小的“字母”寫就了生命的“語言”。這個過程一次又一次地重復(fù)著——在你身體的任何地方，每時每刻，包括此時此刻。

當然，我這里的描述簡化了這一過程。事實上，這種簡化對我來說并不自然（我懷疑對大多數(shù)科學家來說也是如此）。科學術(shù)語有一種奇妙的精確性——一種日常交流用的大白話無法表達的簡潔而精確的嚴謹性。此外，我是一個講邏輯的、關(guān)注具體問題的思考者，不擅長比喻或無關(guān)的描述。但我知道，大多數(shù)人對分子生物學或生物化學并沒有做過40年的深入研究。科學家眼中的不言自明的術(shù)語對許多讀者來說可能沒什么意義。也許，有些讀者已經(jīng)忘記了（或者從未學過）我一生從事的工作中的那些關(guān)鍵概念。這就是為什么我在這一章中盡最大努力描述復(fù)雜的想法，讓科學領(lǐng)域之外的人也能大致了解我這些年來所做的事情，以及它們的重要性。

“我想通過這本書傳遞兩條信息”

mRNA分子只是暫時存在，以傳遞信息。我希望這本講述我與mRNA的故事的書也能傳達一兩條信息。

我的第一條信息是：我們可以做得更好。我相信我們可以改善學術(shù)研究機構(gòu)的科學研究方式。一方面，我們應(yīng)該在聲望標志（職稱、發(fā)表記錄、被引用量、撥款、委員會任命、禮儀、每凈平方英尺美元）和高質(zhì)量科學本身之間設(shè)定更清晰的區(qū)別。我們常常將二者混為一談，就好像它們是同一回事一樣。但一個人并不因為發(fā)表的文章更多或者第一個發(fā)表就一定是更好的科學家。也許她之所以不愿馬上發(fā)表，是因為她想確認自己的數(shù)據(jù)。與之類似，被引用量可能與論文的價值關(guān)系不大，而與外部事件的關(guān)系更大。當?shù)卖敽臀以凇睹庖摺飞习l(fā)表具有里程碑意義的論文時，幾乎沒有引起任何關(guān)注。直到一場大流行發(fā)生之后，世界才明白我們所做的事情以及它的重要性。

我們還可以擴大衡量科學家的標準。大多數(shù)機構(gòu)首先通過資助經(jīng)費來定義科學家的價值。但大多數(shù)資助都要求研究人員非常詳細地規(guī)劃他們將做什么工作，他們可能會做出什么發(fā)現(xiàn)。而我認為，科學最好的方面在于提出問題，探究新事物，無論這將把你帶到何方。它要求你走進未知——未知才是重點！

最后，我們還應(yīng)該更坦率地討論金錢對學術(shù)研究人員的影響及其意涵。金錢在大學環(huán)境中很重要，就像在工業(yè)界中很重要一樣。但根據(jù)我的經(jīng)驗，學術(shù)界非常獨特，會因此忽略一個好想法。

另一條信息是：COVID-19疫苗為mRNA的實際應(yīng)用打開了大門，但這并不是終點。科學家們正在研究mRNA在治療多種癌癥、囊性纖維化和罕見代謝性疾病，在開發(fā)針對一些最令人煩惱的傳染病的疫苗方面的潛力。我認為，接下來的十年，我們將看到新的mRNA療法和疫苗的爆炸式增長。

我會比任何人都更密切關(guān)注。