·“隨著生長激素治療從嚴(yán)格的替代療法過渡到更廣泛的身高增強(qiáng)，監(jiān)測潛在副作用變得更加重要。”

當(dāng)?shù)貢r(shí)間2024年6月27日，《柳葉刀》（The Lancet）雜志發(fā)表了一篇題為《兒童生長激素治療：挑戰(zhàn)，機(jī)會(huì)和考慮》（Childhood growth hormone treatment: challenges, opportunities, and considerations）的文章，其指出，明顯的生長激素缺乏癥具有顯著的生理影響，替代療法對(duì)患者具有重要的價(jià)值，但只有少數(shù)人被認(rèn)為明顯缺乏生長激素。對(duì)于沒有生長激素的人來說，生長激素有增高的益處，“隨著生長激素治療從嚴(yán)格的替代療法過渡到更廣泛的身高增強(qiáng)，監(jiān)測潛在副作用變得更加重要。”

據(jù)文章介紹，生長激素是一種重要的生化信號(hào)分子，能夠直接或間接激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，協(xié)調(diào)多種細(xì)胞類型的代謝過程，從而調(diào)節(jié)各種組織的生理機(jī)能。20世紀(jì)50年代末，生長激素作為一種治療手段，首次被引入臨床實(shí)踐，但最初使用數(shù)量有限。在隨后的30年中，生物技術(shù)的進(jìn)步促使基因重組人生長激素（rhGH）的發(fā)展，它可以滿足更大的需求，更多的適應(yīng)證被開發(fā)出來。

1985年，基因重組人生長激素被首次批準(zhǔn)用于治療兒童生長激素缺乏癥。此后，該療法被批準(zhǔn)用于與身材矮小相關(guān)的其他兒科疾病，包括慢性腎病、特納綜合征（Turner syndrome）、普瑞德-威利綜合征（Prader-Willi syndrome）、出生時(shí)小于胎齡、矮小身材同源盒基因（SHOX，short stature homeobox-containing gene）缺乏癥和努南綜合征（Noonan syndrome）。在一些國家，它也被批準(zhǔn)用于治療特發(fā)性身材矮小。

近年來，由于其增高的效果，基因重組人生長激素受到很多家長的關(guān)注。《柳葉刀》文章強(qiáng)調(diào)，持續(xù)監(jiān)測基因重組人生長激素的安全問題十分重要。文章提到，基因重組人生長激素可能導(dǎo)致癌癥、心血管疾病和死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加。

以生長激素對(duì)癌癥風(fēng)險(xiǎn)的影響為例，文章介紹，動(dòng)物研究和特定的人類生長激素過量或生長激素信號(hào)受損情況的數(shù)據(jù)表明，這些信號(hào)通路活性增加與腫瘤發(fā)展存在關(guān)聯(lián)。基于人群的大規(guī)模研究也顯示，胰島素樣生長因子1（IGF-1，insulin-like growth factor 1）表達(dá)異常與某些類型癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。不過制藥公司的數(shù)據(jù)庫表明，在沒有癌癥潛在風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中，并未觀察到增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的情況。

2009年，八個(gè)歐洲國家合作創(chuàng)建了“歐洲生長激素治療安全性與適用性”（SAGhE，Safety and Appropriateness of Growth Hormone treatments in Europe）項(xiàng)目，這是一個(gè)大型薈萃分析隊(duì)列，納入約24000名接受兒童生長激素治療的患者。研究顯示，在沒有癌癥潛在風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中，整體癌癥發(fā)生率和死亡率未見增加，骨骼和膀胱癌的特定部位風(fēng)險(xiǎn)有所提高。然而，由于案例數(shù)有限及其他方法學(xué)限制，研究仍無法得出確切結(jié)論。

2022年，歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（ESE，European Society of Endocrinology）

對(duì)接受生長激素治療并曾患癌癥的患者進(jìn)行全面審查，發(fā)布了《生長激素替代治療在癌癥以及顱內(nèi)腫瘤患者中安全性的共識(shí)聲明》（Safety of growth hormone replacement in survivors of cancer and intracranial and pituitary tumours: a consensus statement）。其指出，在兒童時(shí)期接受生長激素治療的生長激素缺乏患者中，并未觀察到癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加，二次腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)輕微增加。然而，共識(shí)性聲明并不鼓勵(lì)對(duì)存在癌癥遺傳易感性的患者進(jìn)行生長激素治療。

此后，針對(duì)兒童期接受生長激素治療后癌癥風(fēng)險(xiǎn)的問題，瑞典進(jìn)行了一項(xiàng)全國范圍的人群基礎(chǔ)研究，涵蓋超過3400名患有生長激素缺乏、特發(fā)性矮小或出生時(shí)小于胎齡的患者，隨訪時(shí)間達(dá)35年。與對(duì)照組相比，患者整體腫瘤事件風(fēng)險(xiǎn)輕微增加，但在兒童期接受生長激素治療后，惡性腫瘤事件的風(fēng)險(xiǎn)并未增加。研究人員指出，治療持續(xù)時(shí)間較長的患者風(fēng)險(xiǎn)略高，但在劑量方面未觀察到其他顯著趨勢，這反駁了重組人類生長激素治療與癌癥之間的因果關(guān)系。

“盡管這是迄今為止對(duì)兒童時(shí)期接受生長激素治療的患者進(jìn)行的最長隨訪，但該隊(duì)列仍然很年輕（研究結(jié)束時(shí)平均年齡為31.1歲），因此進(jìn)一步的隨訪對(duì)于評(píng)估成年后期的風(fēng)險(xiǎn)很重要。”《柳葉刀》文章寫道。

“即使符合批準(zhǔn)的適應(yīng)證，生長激素治療在臨床上仍有許多挑戰(zhàn)。對(duì)于每位患者，醫(yī)生都必須仔細(xì)考慮已知和未知的風(fēng)險(xiǎn)和益處，并進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估。此外，在與患者及其家屬的對(duì)話中，醫(yī)生需要進(jìn)行開放的溝通，明確治療目標(biāo)，并隨時(shí)準(zhǔn)備重新評(píng)估診斷和治療方案。”文章表示。

參考資料：

1.https://www.thelancet.com/journals/lanchi/article/PIIS2352-4642(24)00127-5/abstract

2.Boguszewski MCS, Boguszewski CL, Chemaitilly W, et al. Safety of growth hormone replacement in survivors of cancer and intracranial and pituitary tumours: a consensus statement. Eur J Endocrinol 2022; 186: 35–P52.

3.https://m.thepaper.cn/newsDetail_forward_18071698