·Intellia在新聞稿中稱，這是顯示體內(nèi)CRISPR/Cas9基因編輯療法可有效重復(fù)給藥的首個臨床數(shù)據(jù)，表明體內(nèi)基因編輯重復(fù)給藥完成概念驗證。NTLA-2001并無針對轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的重復(fù)給藥計劃，但這些數(shù)據(jù)表明體內(nèi)基因編輯可以在必要時重復(fù)給藥用于治療其他疾病。

目前，大多數(shù)CRISPR/Cas9基因編輯療法均為一次性給藥，近日，基因編輯明星公司Intellia Therapeutics（NTLA.US）的公布的一項臨床研究數(shù)據(jù)表明，體內(nèi)CRISPR/Cas9基因編輯療法可有效重復(fù)給藥。

當(dāng)?shù)貢r間2024年6月25日，由2020年諾貝爾化學(xué)獎得主詹妮弗·杜德納（Jennifer Doudna）創(chuàng)立的Intellia公布CRISPR/Cas9基因編輯療法NTLA-2001的最新臨床數(shù)據(jù)。三位先前在I期劑量遞增研究中接受最低劑量NTLA-2001治療的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（ATTR）淀粉樣變性患者，在接受后續(xù)55 mg NTLA-2001治療后，其血清轉(zhuǎn)甲狀腺素（TTR）蛋白水平中位減少90%。

Intellia在新聞稿中稱，這是顯示體內(nèi)CRISPR/Cas9基因編輯療法可有效重復(fù)給藥的首個臨床數(shù)據(jù)，表明體內(nèi)基因編輯重復(fù)給藥完成概念驗證。

遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（ATTRv）淀粉樣變性是一種致命的罕見病，患者體內(nèi)的基因突變會產(chǎn)生一種畸形的蛋白質(zhì)，即轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白，它們會積聚起來，損害心臟、神經(jīng)和消化系統(tǒng)。

遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性主要表現(xiàn)為可導(dǎo)致神經(jīng)損傷的多發(fā)性神經(jīng)病（ATTRv PN）或可導(dǎo)致心力衰竭的心肌病（ATTRv-CM）。還有一些沒有基因突變的個體會產(chǎn)生非突變或野生型TTR蛋白，這些蛋白隨著時間的推移變得不穩(wěn)定，錯誤折疊并聚集在致病的淀粉樣蛋白沉積物中，被稱為野生型ATTR（ATTRwt）淀粉樣變性，主要影響心臟。

據(jù)估計，全球約有5萬人患有遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性，20萬至50萬人患有ATTRwt淀粉樣變性。目前該病無法被治愈，可用的藥物僅能減緩錯誤折疊的TTR積累。NTLA-2001能夠使編碼轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的TTR基因失活，降低血清中的TTR濃度。

當(dāng)?shù)貢r間2020年6月1日，Intellia 宣布與美國再生元制藥（Regeneron Pharmaceuticals，REGN.US）達(dá)成合作，Intellia主導(dǎo)NTLA-2001的開發(fā)和商業(yè)化，再生元制藥承擔(dān)25%的成本，以換取相同的利潤份額。

此次公布的數(shù)據(jù)顯示，在I期試驗中，三名初始患者在劑量遞增階段接受了0.1 mg/kg劑量的NTLA-2001，在第28天，其血清TTR中位減少52%。如預(yù)期，0.1 mg/kg劑量導(dǎo)致的血清TTR減少低于目標(biāo)水平。所有三名患者在完成試驗方案預(yù)定的兩年觀察期后，均接受了55 mg NTLA-2001的治療。患者在接受后續(xù)治療28天后達(dá)到目標(biāo)藥效作用，其血清TTR中位減少了90%。與原始基線水平相較，患者的血清TTR中位減少達(dá)95%。

在接受后續(xù)劑量后，所有患者對NTLA-2001的耐受性良好。三名患者中的一名在接受55 mg劑量時發(fā)生輕微的輸液相關(guān)反應(yīng)。NTLA-2001再給藥的安全性和藥效學(xué)與單次55 mg劑量的結(jié)果一致。此外，最早接受治療的患者已進(jìn)行超過三年的隨訪，持續(xù)觀察到良好的安全性和耐受性。

Intellia還在評估NTLA-2001治療ATTR淀粉樣變性伴心肌病（ATTR-CM）和ATTR淀粉樣變性伴多發(fā)性神經(jīng)病（ATTRv-PN）的療效和安全性。值得注意的是，NTLA-2001并無針對轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的重復(fù)給藥計劃。

Intellia總裁兼首席執(zhí)行官John Leonard博士說：“我們對參加I期研究劑量遞增部分的患者的部分承諾是，如果目標(biāo)蛋白質(zhì)減少量沒有完成，則為他們提供所選的治療劑量。這些數(shù)據(jù)提供了平臺概念驗證，我們可以在必要時重新給藥，使我們能夠繼續(xù)治療其他疾病，在這些疾病中，患者可能需要不止一劑才能達(dá)到預(yù)期的治療效果。”

當(dāng)?shù)貢r間2024年6月24日，RNA干擾（RNAi）治療先行者、美國Alnylam公司公布了ATTR淀粉樣變性伴心肌病新藥Vutrisiran的Ⅲ期臨床試驗最新數(shù)據(jù)，生物醫(yī)藥行業(yè)媒體Endpoints News稱，這是2024年最受期待的臨床試驗之一。Alnylam的臨床試驗顯示，總?cè)巳杭皢嗡幹委熑巳喝蛩劳雎曙L(fēng)險分別下降28.2%、32.8%。同時，研究達(dá)到所有次要終點，包括三項直接評估患者身體功能的指標(biāo)。

目前，全球市場上治療ATTR淀粉樣變性伴心肌病的藥物僅有美國輝瑞公司的他法米迪，它是一種TTR穩(wěn)定劑，能穩(wěn)定TTR，防止其解離為單體。2023年，他法米迪的銷售額為33億美元，在輝瑞所有產(chǎn)品中排第6位。

中國正在開發(fā)ATTR淀粉樣變性藥物的企業(yè)有蘇州銳正基因、上海堯唐生物等。2024年5月29日，銳正基因公布其體內(nèi)基因編輯療法ART001的24周隨訪數(shù)據(jù)：給藥后4周，高劑量組受試者外周TTR蛋白較基線即可平均下降90%以上；給藥24周后，高劑量組受試者ART001藥效穩(wěn)定在90%以上，并初步顯示出一次性給藥即可獲得長期持續(xù)藥效的潛力。堯唐生物于2024年3月1日宣布，其體內(nèi)基因編輯藥物YOLT-201正式進(jìn)入注冊臨床開發(fā)階段。