百家乐官网 (中国)有限公司官网

澎湃Logo
下載客戶端

登錄

  • +1

“合成致死”新靶點,中國首個PARG抑制劑在美獲批臨床

澎湃新聞記者 曹年潤
2024-06-25 16:44
來源:澎湃新聞
? 生命科學 >
字號

·合成致死(Synthetic lethality)是一種遺傳原理,即兩種基因干擾的組合是致命的,而單獨的每一種都不是。當一個基因被抑制時,另一個基因可以在功能上補償或替代它,信號傳遞中的這種補償保證了細胞能夠存活。抑制這些代償基因可能會在第一個基因突變時特異性地誘導細胞死亡,而不會影響缺乏這種突變的細胞的生長。同樣,當一個信號通路的抑制導致介導生存的第二個通路的激活時,同時抑制這兩個通路可由于合成致死相互作用而導致細胞死亡。

2024年6月24日,丹擎醫藥 (Danatlas Pharmaceuticals)宣布其PARG抑制劑DAT-2645片的新藥臨床試驗申請(IND)于6月22日獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)批準。該公司稱,這是中國首個、全球前兩名獲得FDA批準進入臨床的PARG抑制劑。迄今為止,全球尚無PARG抑制劑上市。

丹擎醫藥將在中國和美國開展多中心,開放標簽、劑量遞增和劑量擴展的I期臨床試驗,于2024年下半年啟動患者入組,用于評估DAT-2645單藥治療攜帶BRCA1/2功能缺失性突變和/或同源重組缺陷(HRD)的晚期或轉移性實體瘤患者的安全性和有效性。

據該公司介紹,DAT-2645是丹擎醫藥自主研發的一種全新結構的、高選擇性的口服小分子聚ADP核糖水解酶(PARG)抑制劑。PARG與多聚ADP核糖聚合酶(PARP)作用于相同的信號通路,在DNA損傷修復應答和DNA復制過程中起關鍵作用。DAT-2645通過“合成致死”的機制特異性地殺傷攜帶特定DNA損傷修復缺陷的腫瘤細胞,其適應癥包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、子宮癌、胃癌、結直腸癌等多種常見癌癥,具有潛在的“廣譜治療性”。

公開資料顯示,DNA是一種相對穩定的有機分子,但仍然會受到來自各種內外源性損傷的不斷攻擊。因此,細胞進化出了一個復雜的生化途徑系統來處理這種威脅,統稱為“DNA損傷反應”(DNA-damage response,DDR),以防止有害突變被繼續傳遞。DNA損傷應答機制主要通過DNA損傷修復和細胞凋亡來保護其正常的生理功能和穩定的遺傳性狀。在伴有DNA損傷修復某條通路缺陷的腫瘤細胞中,DNA損傷修復將高度依賴于其他旁路途徑,若此時這些通路被藥物再次抑制,會產生“合成致死”效應。

合成致死(Synthetic lethality)是一種遺傳原理,即兩種基因干擾的組合是致命的,而單獨的每一種都不是。當一個基因被抑制時,另一個基因可以在功能上補償或替代它,信號傳遞中的這種補償保證了細胞能夠存活。抑制這些代償基因可能會在第一個基因突變時特異性地誘導細胞死亡,而不會影響缺乏這種突變的細胞的生長。同樣,當一個信號通路的抑制導致介導生存的第二個通路的激活時,同時抑制這兩個通路可由于合成致死相互作用而導致細胞死亡。

1997年,美國福瑞德·哈金森癌癥研究中心(Fred Hutchinson Cancer Center)的斯蒂芬·弗蘭德(Stephen Friend)教授在《科學》雜志上提出“合成致死”理念可用于抗癌藥物開發。腫瘤細胞內存在大量單個基因的突變,利用合成致死機制定位腫瘤中已突變的基因A后,對腫瘤細胞內的代償基因B所在通路進行抑制,可特異性殺死具有某些突變(如DNA損傷修復缺陷)的癌細胞。而正常細胞中因為基因A未發生突變,抑制B通路后細胞仍然可以通過A所在通路維持正常生命活動,從而形成了對腫瘤細胞的間接靶向殺傷。

2014年,跨國藥企阿斯利康(AZN.US)開發的PARP抑制劑奧拉帕利獲FDA批準用于治療攜帶BRCA突變的晚期卵巢癌,成為首款利用“合成致死”機制開發的抗癌藥物。目前全球已有6款PARP抑制劑上市。合成致死的靶點還包括PRMT5、ATR、WEE1、WRN等,PARG是一個新的靶點。

中國在合成致死領域有布局的企業不少,靶點各異。英矽智能、先聲藥業、勤浩醫藥、浦合醫藥等企業正在開發WRN制劑,來凱醫藥、亞虹醫藥、海思科等布局了USP制劑,丹擎醫藥、再鼎醫藥、圣域生物布局了Polθ藥物,先聲藥業、長春金賽、英矽智能布局KIF18A等。

丹擎醫藥成立于2021年,總部位于北京,在美國波士頓設有子公司。該公司致力于DNA損傷修復機制研究,為患者開辟新型精準腫瘤靶向療法。除進度最快的PARG抑制劑外,該公司還在開發以Polθ、WRN、UD為靶點的“合成致死”新藥。

    責任編輯:盧雁
    圖片編輯:蔣立冬
    校對:張亮亮
    澎湃新聞報料:021-962866
    澎湃新聞,未經授權不得轉載
    +1
    收藏
    我要舉報
            查看更多

            掃碼下載澎湃新聞客戶端

            滬ICP備14003370號

            滬公網安備31010602000299號

            互聯網新聞信息服務許可證:31120170006

            增值電信業務經營許可證:滬B2-2017116

            ? 2014-2024 上海東方報業有限公司

            反饋
            优博在线娱乐| 百家乐998| 威尼斯人娱乐场送1688元礼金领取lrm | 网络百家乐破解平台| 临武县| 澳门百家乐要注意啥| 皇冠国际足球| 百家乐博之道娱乐城| 战胜百家乐官网的技巧| 网上百家乐官网做假| 威尼斯人娱乐城线上赌博| 百家乐纯数字玩法| 休宁县| 网上百家乐打牌| 百家乐官网太阳城娱乐城| 澳门百家乐经| 百合百家乐官网的玩法技巧和规则 | 至尊百家乐官网20130201| 澳门百家乐长赢打| 百家乐大小是什么| 上海百家乐官网赌博| bbin赌场| 百家乐国际娱乐| 赌球网| 威尼斯人娱乐城赌博网站| 半圆百家乐桌子| 百家乐官网赌博机有鬼吗| 大发888国际娱乐平台| 澳门百家乐投注法| 新世纪百家乐官网现金网| 舞钢市| 罗平县| 大发888官方6222.co| 金博士百家乐娱乐城| 百家乐官网tt娱乐场开户注册| 澳门百家乐博| 电子百家乐假在线哪| 百家乐官网网络游戏信誉怎么样 | 百家乐桌布专业| 太阳城百家乐怎么出千| 百家乐官网水晶筹码|