動物通過建立認知地圖編碼環境中的空間、時間和其他抽象關系，使得之前的經驗被結構化的儲存，在嚙齒動物和蝙蝠等的內嗅皮層中，已發現了多種表征空間位置的細胞。2024年6月12日，來自MIT的Mehrdad Jazayeri研究團隊在Nature上發表了名為Mental navigation in the primate entorhinal cortex 的研究，發現了靈長類內嗅皮層中不依賴任何外部線索構建認知地圖的方式。

在該研究中，研究團隊設計了一個心理導航任務，讓猴子在沒有感官反饋的情況下使用操縱桿在地標之間移動完成任務，發現猴子僅可以依賴地標之間的位置結構關系完成任務。在內嗅皮層中，神經元表現出與地標之間結構關系匹配的周期性活動，與之前內側內嗅皮層的網格細胞周期性放電模式相似。這表明靈長類在心理導航的過程中可以構建完全內源性的認知地圖。

行為范式及表現

（Supplementary video 1＆2）

為了讓猴子不依賴任何外部輸入而只靠自我的路徑整合機制，研究者為猴子設計了一項心理導航任務（MNAV）。在任務中，屏幕上有上下兩行，上方為一系列地標圖片，下方圖片是任務目標（例圖為香蕉），在兩行之間的白色中央圓點變色后提示猴子任務開始。猴子需要使用操縱桿以恒定速度在水平線上移動，使得上方一行的圖片一直播放，直到上方圖片中的圖片（如香蕉）與下方一行的任務目標（香蕉）剛好對應后停止移動操縱桿，那么任務完成，猴子獲得獎勵。

在正式實驗前，猴子先通過一個導航到樣本任務（NTS）來熟悉任務范式和操縱桿的使用，在這個過程中，上下兩行的地標圖片都是可見的，每次試驗的起始地標和目標地標都隨機產生。通過這一階段訓練，猴子可以記憶上方一行圖片之間的相對位置與操縱桿需要移動的距離。在NTS任務表現過關后，猴子開始進行MNAV任務。MNAV任務的不同之處在于，在任務開始即操縱桿偏轉前，除了下方的目標地標外，在上方的一行圖片中只有起始地標可見。在操縱桿移動期間，注視點上方的所有地標都不可見，沒有任何感官反饋。因此猴子需要使用它們對地標相對位置的記憶來解決MNAV任務，而不是依賴直接的視覺輸入使得上下方的圖片匹配。在猴子移動完操縱桿停止后，如果上方地標與目標地標匹配，猴子會得到獎勵。

在訓練后，猴子學會了執行MNAV任務，任務過程中產生的向量（vp）在時間距離（向量大小）和方向（符號）方面與表征起始地標和目標地標相對位置關系的實際向量（va）非常匹配，二者回歸系數的斜率基本在0.5-1之間。為了判斷猴子在完成任務時究竟采用哪種策略，研究者將30個地標對分為2組不同地標對，其中15對用來訓練，另外15對用來測試。通過在訓練后選用之前沒使用過的地標對進行測試，發現猴子能夠在測試實驗的第一次就有較好的表現，這說明猴子在完成MNAV任務時學到了各個地標之間的相對位置結構，使得在面對新任務時有較好的泛化能力，而不僅僅是對刺激的反應。

心里導航過程中EC神經元的特性

內嗅皮層（Entorhinal cortex, EC）一直被認為在動物的空間導航過程中發揮重要作用，因在在該研究中，作者記錄了EC中神經元的活動并探究其在心理導航任務中扮演怎樣的角色，尤其關注于在猴子移動操縱桿期間這些神經元的放電。在EC后部的一個小區域，一些神經元的放電活動在搖桿移動期間顯著增加，有的出現顯著的尖峰，有的放電率連續上升。

由于在任務執行過程沒有任何外界信息輸入，因此這些短暫放電尖峰的出現可能與地標相對位置記憶的內源性放電活動有關。因此，作者通過計算每個神經元每次試驗中放電序列的自相關圖(ACG)以及周期指數（Period index, PI），找出了具有顯著性周期放電的神經元，并且峰值滯后時間接近0.65秒，這和每兩個連續地標間的時間距離一致。此外，這些周期性神經元的占比與嚙齒動物內嗅皮層區域中網格細胞占比相當，表明內嗅皮層具有進行心理導航任務中所需的對地標結構的時間位置表征。

為了進一步驗證周期性放電和行為的關系，作者比較了這些細胞在心理導航期和試驗間隔（ITI）期間0.65秒周期的PI。結果顯示心理導航期的PI顯著更高，這表明周期性放電活動僅在心理導航期發生。此外，通過比較正確和錯誤試驗的PI、分析操縱桿停止時間與周期性活動相位滯后的關系，以及考察行為變異性與周期性波動的關聯，發現猴子在心理導航任務中神經元周期性活動與行為表現密切相關，這些神經元的周期性活動幫助在猴子完成心理導航任務時定位地標間的相對位置關系。

EC中的時間距離編碼和吸引子動力學

在MNAV任務中，EC反應的一個常見特征是逐步增加的放電活動（Ramping activity），該放電模式一般與時間進程有關。作者分析了EC神經元群體中的Ramping activity的編碼特性，發現了EC中的兩種互補表征：一種在導航開始前表示到任務目標的所需距離（跨初始狀態），另一種在導航期間持續跟蹤行進距離（跨終止狀態）。這兩種信號可能在導航中都發揮著作用，前者可能在導航開始時初始化神經元的動態表征，后者在導航期間追蹤當前狀態。EC中Ramping activity在終止狀態的強編碼模式與其他腦區在不需要心理導航的經典時間相關任務中產生的有所不同，后者的目標間隔通常由初始狀態和斜率編碼。 

進一步研究表明，放電率大小對時間距離效應的編碼貢獻顯著大于Ramping activity的斜率，這與經典計時任務中斜率起關鍵作用的情況不同，進一步突顯了心理導航任務中EC編碼的獨有特征。

猴子的行為表現與CAN模型的動態一致

由于在該任務中距離與地標的身份不完全獨立，如結尾處地標是唯一到達最遠距離的地標，作者對距離、起始地標、目標地標和方向進行了四因素方差分析，發現地標身份對神經元的放電影響較小。因此，EC中的距離編碼并不是神經元對特定地標選擇性的副產品，而是對位置結構的一種更抽象和泛化性更強的表征。

在心理導航任務中EC神經元具有的內源性周期性活動與之前提出的連續吸引子網絡（CAN）理論一致。CAN的一個關鍵特征是細胞對之間的相對放電相位分布在不同條件下保持一致，通過比較心理導航過程和試驗間隔（ITI）期間都具高PI值的同時記錄的EC神經元對，作者發現細胞對之間的相位分布在兩種條件下保持一致，表明EC中存在對時間結構的編碼。

此外，研究者提出了一個改進的用于嚙齒動物的CAN模型以模擬MNAV任務中的EC的表征。在該模型中，操縱桿偏轉期間的速度輸入、地標神經元（LMs）提供的外部地標信息以及CAN和LM單元之間的可塑連接共同作用，使得EC神經元在地標不可見時CAN可以再現LM活動。此外，通過進一步比較能夠內源性學習和重建地標的模型和一種不能的模型，發現能夠內源性生成地標的模型在心理導航期間產生重置事件，減少了誤差的積累。總體來看，這些結果為關于EC中存儲和回憶外部地標的機制提供了新思路，并證明內源性地標在減少導航中的錯誤方面起到了類似外部地標的作用。

結論

該研究表明，在心理導航過程中，內嗅皮層（EC）構建了認知地圖。這一結果與之前在人類大腦成像實驗的發現相符，且在EC中這些神經元的周期性活動和細胞間的關系類似于嚙齒動物的網格細胞。此外，內源性地標輸入在導航過程中起到重置作用，減少了行為變異性。這些發現為理解EC在認知過程中的功能提供了新的見解。