2024年6月4日，麻省理工學(xué)院Canan Dagdeviren團(tuán)隊(duì)在Nature communications發(fā)表 “An implantable piezoelectric ultrasound stimulator (ImPULS) for deep brain activation”，揭示了一種植入式壓電超聲刺激器（ImPULS）。

精確的神經(jīng)刺激可以徹底改變神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療方法。由于免疫反應(yīng)和電場(chǎng)滲透有限，基于電極的刺激裝置在實(shí)現(xiàn)精確和一致的靶向方面面臨巨大挑戰(zhàn)。超聲可以幫助能量傳播，但經(jīng)顱超聲刺激腦深部時(shí)的空間分辨率有限。作者報(bào)道了一種植入式壓電超聲刺激器（ImPULS），它可以產(chǎn)生100 kPa的超聲焦壓來(lái)調(diào)節(jié)神經(jīng)元的活動(dòng)。ImPULS是一種完全封裝的、柔性的壓電微機(jī)械超聲換能器，不存在電化學(xué)活性元素為實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期穩(wěn)定性提出了新策略。作者證明了ImPULS刺激小鼠海馬切片神經(jīng)元，ii)激活細(xì)胞海馬的麻醉小鼠誘導(dǎo)c-Fos的表達(dá)，和iii)刺激黑質(zhì)致密部的多巴胺能神經(jīng)元，引發(fā)多巴胺釋放的時(shí)間鎖定調(diào)節(jié)。本工作介紹了一個(gè)超聲平臺(tái)，用于空間定位的神經(jīng)刺激和探索大腦深部的基本功能。

一種可植入式壓電超聲波刺激器： ImPULS

可植入的壓電超聲刺激器ImPULS，可通過(guò)手術(shù)植入大腦。上圖顯示了植入野生型小鼠皮層下區(qū)域的ImPULS示意圖。在施加交流電壓時(shí)，ImPULS產(chǎn)生一個(gè)超聲波束并刺激附近的神經(jīng)元。ImPULS采用轉(zhuǎn)印工藝，使用耐用聚合物絕緣的生物相容性壓電陶瓷來(lái)制造可植入超聲波刺激器。基底可以被設(shè)計(jì)成滿(mǎn)足應(yīng)用的要求，如耐化學(xué)性、剛度和生物穩(wěn)定性。ImPULS具有更薄的輪廓從而更好地與軟腦組織結(jié)合。空腔和背襯層也被設(shè)計(jì)用于增加ImPULS的剛度。作者選擇KNN作為無(wú)鉛壓電層，因?yàn)槠湎鄬?duì)較高的壓電系數(shù)（e31，d31）和耐久性。

對(duì)麻醉小鼠的dCA1刺激誘導(dǎo)cFos表達(dá)

作者接下來(lái)測(cè)試ImPULS在小鼠體內(nèi)激活細(xì)胞集合的效力。為此，通過(guò)手術(shù)將ImPULS植入對(duì)哺乳動(dòng)物的學(xué)習(xí)和記憶至關(guān)重要的腦區(qū)海馬。具體來(lái)說(shuō)，將ImPULS定位到海馬形成的背側(cè)CA1，以測(cè)試不同刺激方案的有效性。量化了dCA1中cFos的相對(duì)水平，以測(cè)量麻醉下不同時(shí)間的ImPULS刺激導(dǎo)致的神經(jīng)激活程度。與無(wú)刺激組相比，所有刺激參數(shù)均增加了cFos的平均水平。此外，觀察到CA3和DG中cFos的表達(dá)，表明ImPULS的效力刺激參數(shù)。在植入ImPULS后14天測(cè)試了小鼠dCA1層的ImPULS刺激。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ImPULS刺激足以引起慢性植入后的神經(jīng)元激活。這表明ImPULS設(shè)備在更多的慢性時(shí)間尺度上是可行的。免疫組織學(xué)染色顯示，在離ImPULS傳感器最近的組織區(qū)域，小膠質(zhì)細(xì)胞激活程度極小?？傊?，這些結(jié)果證明了使用ImPULS進(jìn)行體內(nèi)神經(jīng)元刺激的適用性。

超聲刺激SNc可調(diào)節(jié)麻醉小鼠黑質(zhì)紋狀體多巴胺的釋放

接下來(lái)，作者使用麻醉制劑測(cè)試了ImPULS刺激在體內(nèi)神經(jīng)傳遞功能調(diào)節(jié)中的效用。SNc的多巴胺能（DA）神經(jīng)元支配背側(cè)紋狀體（DS），形成典型的黑質(zhì)紋狀體多巴胺通路，這是一個(gè)在哺乳動(dòng)物大腦中對(duì)運(yùn)動(dòng)和強(qiáng)化至關(guān)重要的回路。此外，多巴胺能傳遞的興奮性刺激對(duì)帕金森?。≒D）和記憶障礙具有治療意義。因此，作者試圖通過(guò)使用麻醉后ImPULS刺激SNc來(lái)調(diào)節(jié)黑質(zhì)紋狀體DA的釋放。作者計(jì)算了從刺激前5s基線(xiàn)期和刺激SNc和對(duì)照組織期間5s期開(kāi)始的刺激試驗(yàn)的平均曲線(xiàn)下面積（AUC）。SNc ImPULS刺激期間DA熒光的平均AUC與基線(xiàn)明顯不同。與刺激前基線(xiàn)相比，SNc刺激期間的DA AUC顯著增加，而對(duì)照組織的基線(xiàn)和刺激AUC之間沒(méi)有差異。此外，SNc刺激期間的DA AUC顯著高于對(duì)照組組織刺激，而SNc和對(duì)照組組織刺激之間的基線(xiàn)AUC沒(méi)有顯著差異。綜上所述，mPULS以空間局部的方式引發(fā)黑質(zhì)紋狀體DA釋放。在4只小鼠中，在相同參數(shù)下，mPULS介導(dǎo)的SNc刺激1.5 s后，DA2m熒光平均分?jǐn)?shù)增加，表明較短時(shí)間的刺激足以誘導(dǎo)DA釋放。這些數(shù)據(jù)表明，空間定位的腦深部超聲刺激能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)的神經(jīng)傳遞。

綜上所述，未來(lái)的研究可以獲得對(duì)刺激的更精細(xì)的控制，并評(píng)估ImPULS介導(dǎo)的刺激（即興奮與抑制）對(duì)不同細(xì)胞類(lèi)型、神經(jīng)回路和區(qū)域的潛在不同影響。通過(guò)利用ImPULS的靶向刺激能力和不同的聲學(xué)參數(shù)，作者相信這種植入的超聲刺激裝置可以發(fā)展成為一種多功能工具，用于基礎(chǔ)系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)研究和潛在的治療應(yīng)用。

文章來(lái)源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48748-6