哮喘是一種常見(jiàn)的慢性氣道炎癥性疾病，主要癥狀是咳嗽、氣喘、胸悶，以夜間發(fā)作更為明顯。

近年來(lái)，哮喘的發(fā)病率較以往有上升趨勢(shì)。和以往大家所認(rèn)知的哮喘幼年發(fā)病的特征有所不同，成年后發(fā)病的哮喘患者越來(lái)越多。除了非典型哮喘，如咳嗽變異性哮喘或胸悶變異性哮喘，哮喘按病情嚴(yán)重程度可分為輕度、中度和重度哮喘。

哮喘的藥物治療以吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（ICS/LABA）為主，大部分哮喘患者在規(guī)律用藥后能得到病情控制，但仍有部分重度哮喘患者，即使使用高劑量的ICS/LABA仍不能控制。隨著哮喘的發(fā)病機(jī)制研究的深入，針對(duì)哮喘炎癥通路關(guān)鍵靶點(diǎn)的藥物研發(fā)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。

近十年來(lái)，越來(lái)越多的哮喘生物靶向藥陸續(xù)進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，為重度哮喘患者帶來(lái)了福音。

生物靶向藥的作用原理

“靶向藥”這一概念在腫瘤治療中已經(jīng)被廣大患友熟知。顧名思義，哮喘的生物靶向藥也是作用于特定關(guān)鍵靶點(diǎn)的生物制劑。

哮喘的發(fā)病機(jī)制是由于接觸外來(lái)的致敏源，引起一系列炎癥細(xì)胞，如肥大細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等釋放各種炎癥因子，造成氣道炎癥，氣道高反應(yīng)性和氣道重塑。

生物靶向藥作用于哮喘免疫應(yīng)答通路，通過(guò)抑制炎癥因子的釋放，控制哮喘持續(xù)的慢性氣道炎癥，從而也逆轉(zhuǎn)了相繼出現(xiàn)的氣道高反應(yīng)性和氣道重塑的病理生理過(guò)程。

與現(xiàn)有的ICS/LABA作用于已有的哮喘癥狀不同，生物靶向藥精準(zhǔn)作用于哮喘免疫應(yīng)答的起始階段，以一種高效的方式從本質(zhì)上逆轉(zhuǎn)哮喘的發(fā)病。

生物靶向藥的種類

現(xiàn)已上市的生物靶向藥有免疫球蛋白E（IgE）單抗，白介素5（IL-5）單抗，白介素5受體（IL-5R）單抗，白介素4（IL-4）/白介素13（IL-13）單抗，胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）單抗。還有部分生物靶向藥在臨床研究階段，如IL-33單抗，IL-25單抗，JAK抑制劑等。

（1）IgE單抗：

以?shī)W馬珠單抗（Omalizumab）為代表的IgE單抗，是全球首個(gè)獲批的哮喘生物靶向藥，2017年在國(guó)內(nèi)上市。

當(dāng)機(jī)體接觸過(guò)敏原后，免疫應(yīng)答啟動(dòng)，促使B細(xì)胞分泌IgE，IgE單抗可與IgE特異性結(jié)合，降低游離IgE的水平，抑制IgE與效應(yīng)細(xì)胞結(jié)合，從而減少炎癥細(xì)胞的激活和炎癥介質(zhì)的釋放。因此，IgE單抗可用于IgE水平升高的哮喘患者，上市至今的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)也證明了IgE單抗在中重度過(guò)敏性哮喘患者的治療中，獲得了顯著的療效，減少哮喘急性發(fā)作，改善患者肺功能和生活質(zhì)量。

（2）IL-5/IL-5R單抗

IL-5是2型炎癥的關(guān)鍵細(xì)胞因子之一，它可以促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞（EOS）的成熟、分化、向組織遷移和局部浸潤(rùn)等。

在2022年發(fā)布的中國(guó) C?Biopred重度哮喘登記研究中顯示，我國(guó)重度哮喘中EOS升高的哮喘高達(dá) 78.6%。目前國(guó)內(nèi)有2021年上市的IL-5單抗美泊利珠單抗（Mepolizumab），靶向IL-5R的本瑞利珠單抗（Benralizumab）也預(yù)計(jì)將在2024年年底上市。 IL-5和IL-5R單抗可直接抑制哮喘發(fā)病的核心細(xì)胞EOS的產(chǎn)生，尤其是IL-5R單抗可以將血EOS降到0。

全球數(shù)據(jù)已顯示IL-5/IL-5R單抗的顯著臨床療效，目前國(guó)內(nèi)使用的患者雖然還不多，但無(wú)論對(duì)臨床醫(yī)生還是哮喘患者來(lái)說(shuō)，都是振奮人心的好消息。

（3）IL-4/IL-13單抗

IL-4和IL-13也是2型炎癥的關(guān)鍵細(xì)胞因子，因IL-4和IL-13共用受體亞單位和信號(hào)分子，所以是個(gè)雙重作用靶點(diǎn)。作用于IL-4的單抗可同時(shí)阻斷IL-4和IL-13的信號(hào)通路。代表藥物有度普利尤單抗（Dupilumab），是 IL?4 受體 α 亞基的單抗，在2020年國(guó)內(nèi)獲批上市的適應(yīng)癥是特應(yīng)性皮炎，在2023年新獲批重度哮喘適應(yīng)癥。

IL-4/IL-13不作用于EOS，但是作用同樣不可忽視。重度哮喘不能控制的原因除了反復(fù)的氣道炎癥以外，很多患者發(fā)生了氣道重塑，正常的氣道平滑肌過(guò)度增生，造成氣道的狹窄和痙攣；另有部分患者氣道分泌物顯著增加，但痰液咳不出，有明顯的窒息感，臨床研究表明一些致死性哮喘往往也和氣道黏液高分泌，黏液痰栓阻塞有關(guān)。而這一切與IL-4和IL-13有密不可分的關(guān)系。

（4）TSLP單抗

與其他生物靶向藥相比較，TSLP單抗作用于哮喘免疫應(yīng)答通路的最上游。TSLP由上皮組織釋放，上皮組織相當(dāng)于2型炎癥的“前哨”，TSLP的阻斷將即將發(fā)生的免疫激活扼殺在了萌芽中。代表性的藥物特澤魯單抗（Tezepelumab）在2021年FDA獲批哮喘適應(yīng)癥，目前國(guó)內(nèi)尚未獲批。

TSLP單抗不同于其他生物靶向藥的作用機(jī)制，不受限于哮喘的類型和炎癥因子的水平，對(duì)嗜酸粒細(xì)胞哮喘或非嗜酸粒細(xì)胞哮喘都有顯著的療效。目前，國(guó)內(nèi)有許多TSLP單抗的藥物臨床試驗(yàn)正在如火如荼地進(jìn)行中，未來(lái)可期。

生物靶向藥的應(yīng)用

現(xiàn)有的生物靶向藥，無(wú)疑為重度哮喘患者帶來(lái)了福音。對(duì)以往使用中高劑量的ICS/LABA仍不能控制，常常反復(fù)急性發(fā)作的患者，在沒(méi)有生物靶向藥這一有力武器的年代，靜脈或口服激素治療可能是臨床醫(yī)生的終極法寶。

隨著越來(lái)越多的靶向藥上市，讓更多的哮喘患者不再需要激素的應(yīng)急治療。

臨床有效性和安全性是藥物上市前研究的重點(diǎn)，上述生物靶向藥的研究數(shù)據(jù)都提示了減少吸入糖皮質(zhì)激素的用量，無(wú)需依賴口服糖皮質(zhì)激素的作用，減少急性發(fā)作，改善生活質(zhì)量；與激素使用相比較，生物靶向藥不良反應(yīng)少，幾乎鮮有安全性的問(wèn)題。

同時(shí)，需要關(guān)注的是，不同的生物靶向藥各有優(yōu)勢(shì)和適用人群，要尋求專業(yè)人士的建議，進(jìn)行全面評(píng)估后，選擇適合自己的靶向藥物。

從另一個(gè)視角來(lái)看，哮喘可能是機(jī)體免疫應(yīng)答在氣道的一種表現(xiàn)，人體是一個(gè)有機(jī)的整體，很多我們過(guò)去認(rèn)為“不相干”的疾病，卻有著本質(zhì)的相似。哮喘患者往往合并過(guò)敏性鼻炎，哮喘合并特應(yīng)性皮炎的患者，在使用生物靶向藥后取得更優(yōu)的療效等等。

因此，“多病同治，兼顧整體”應(yīng)納入藥物選擇的考量，也是符合傳統(tǒng)中醫(yī)的治療理念。

生物靶向藥的前景

目前，生物靶向藥獲批的哮喘適應(yīng)癥只是重度哮喘，畢竟是近幾年上市的新藥。

當(dāng)前，生物靶向藥的適用范圍已經(jīng)逐漸拓展到一些有哮喘特征的慢性阻塞性肺病的人群中，在其他呼吸系統(tǒng)疾病中也有獲批或在進(jìn)行臨床研究中。

越來(lái)越多的臨床有效率，讓我們對(duì)生物靶向藥充滿了信心，通過(guò)更多的真實(shí)世界的研究探索，必然會(huì)實(shí)現(xiàn)生物靶向藥治療關(guān)口的前移，讓哮喘人群中占比更多的輕、中度哮喘患者獲益，也許有一天可以實(shí)現(xiàn)不再需要使用讓人“望而卻步”激素治療。