·目前臨床上應用比較多的藥物有兩類：一類是小分子藥物，另一類是蛋白類的抗體藥。這兩種藥物都作用于蛋白， 而DNA等核酸藥物可作用于蛋白產生之前的基因層面，進而有效調控蛋白的表達。

·我們每時每刻都在接觸DNA，我們吃的東西、喝的水等都有DNA的存在，所以DNA納米藥物的安全性非常好。DNA等作為納米藥物的體內安全性研究也要進一步開展。

劉培峰在現場作報告。圖片來源：上海市生物醫藥科技發展中心

納米藥物是指利用納米技術制備的藥物制劑，其尺寸或結構單元在納米材料的尺度范圍（1-100 nm）之內，主要包括藥物納米粒、載體類納米藥物和其它類納米藥物。

基于脂質的納米顆粒、聚合物納米顆粒和無機納米顆粒是最常見的三類非病毒納米載體，常常被用于核酸藥物遞送。

核酸藥物是指將攜帶和傳遞遺傳信息的脫氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）用于疾病的預防、診斷和治療，是一種基因療法，包括反義核酸（ASO）、小干擾RNA（siRNA）、信使RNA（mRNA）等。

有數據顯示，2021年全球醫療納米技術市場銷售額達到2059億美元，預計2028年有望達到3940億美元。

上海市腫瘤研究所劉培峰研究員主要從事抗腫瘤核酸納米藥物構建及應用研究。2024年5月23日，劉培峰在2024 上海國際生物技術與醫藥研討會上接受澎湃科技專訪時介紹，核酸藥物具有特異性、長效性和高效性等優點，當前進入發展快車道，適應證不斷擴展，發展潛力巨大，有望成為第三大類藥物。

【對話】

澎湃科技：抗腫瘤納米藥物有聚合物納米藥物、脂質納米藥物、磁性納米藥物等多種類型，這對公眾來說比較陌生，可以比較通俗地介紹下嗎？

劉培峰（上海市腫瘤研究所副所長）：簡單地說，DNA納米藥物主要是由DNA構成的納米藥，屬于核酸藥物的一種。此外，還有RNA核酸藥物等。在新冠大流行中，核酸疫苗（mRNA疫苗）受到極大關注，快速發展。現在國際上各大藥企和醫療機構都在研發 DNA納米藥物。DNA比RNA穩定，制成藥物后，在存儲和藥效等方面具有較好優勢。

目前臨床上應用比較多的藥物有兩類：一類是小分子藥物，另一類是蛋白類的抗體藥。這兩種藥物都作用于蛋白， 而DNA等核酸藥物可作用于蛋白產生之前的基因層面，進而有效調控蛋白的表達。

DNA等核酸在本質上是一種高分子材料，簡單設計它的堿基就可以像搭模塊一樣操控它的組裝、固件、長度，形成特定的構型。而且它的安全很好，我們每時每刻都在接觸DNA。因此，它不僅是藥物，也可以作為材料載體，實現用 DNA來遞送DNA，也可以遞送RNA等任何其他核酸藥物。

澎湃科技：做藥的DNA從哪里來？

劉培峰：主要通過合成獲得。目前廣泛應用的合成技術是固相合成法，它是一個很便捷的合成策略，通過提前設計好需要的序列，就可以按照規定程序快速合成。

澎湃科技：DNA納米藥物的安全性怎么樣？

劉培峰：正如剛才所說，我們每時每刻都在接觸DNA，我們吃的東西、喝的水等都有DNA的存在，所以DNA納米藥物的安全性是非常好的。當然，DNA等作為納米藥物的體內安全性研究也要進一步開展。通過載體設計及給藥形式的改變等方法，可以有效發揮它的功能性，降低潛在的毒副作用。

澎湃科技：現在這個領域的開發大致處于什么樣的階段？面臨什么挑戰？

劉培峰：mRNA核酸疫苗在新冠大流行中“異軍突起”，讓核酸藥物受到國內外各大藥企的重視，主要集中在ASO、siRNA、Aptamer和mRNA等，適應證聚集于腫瘤、慢性病、罕見病、傳染病等疾病。

除了mRNA核酸藥物外，DNA核酸藥物目前在國際上處于快速推進階段，一些知名的大公司都在布局和研發DNA 抗腫瘤疫苗。目前上市的 DNA核酸藥物主要是佐劑、輔助治療相關的藥物。

核酸成藥最關鍵的是遞送技術，DNA和RNA一方面在體內很容易被核酸酶降解，另一方面，它們是帶負電的核酸分子，人體的細胞表面也帶負電，所以它們不太容易入胞，導致發揮藥效的效率降低。這時候就需要借助外源性的遞送載體，將它們有效地遞送到靶點，納米遞送系統是個很好的遞送載體。

形象地說，遞送系統就像一輛運輸小車，把藥物運送到指定的位置，再把藥物卸下來，使其發揮作用。而如何讓“納米車”高效地運送核酸藥，智能、有效、“省油”地達到特定的靶點，然后快速有效地卸貨，就顯得很關鍵。因此，核酸的遞送技術也是各大藥企和研發機構集中攻關的技術。

澎湃科技：有專家認為，盡管基礎研究領域研究很多，但是轉化領域的應用還在初級水平，真正具有功能性、靶向性和環境敏感性的納米藥物還沒有成功應用。你的感受是這樣嗎？

劉培峰：任何一種納米藥物或其他藥物，要根據疾病對藥物的需求和使用的適用證來設計。不是所有藥物都需要環境響應性或靶向性，比如有些藥物可以通過局部給藥直接送到病變組織和器官，就不需要靶向性。

環境響應性方面，不同的疾病需求不同。有一些疾病的治療需要依據環境的響應實現自動調控，比如胰島素，患者在飯前和飯后血糖變化不一樣，要根據環境的響應來調控胰島素的釋放。當然，也有一些藥物不需要環境響應性，比如可讓它隨著載體材料的降解實現長期的釋放。

澎湃科技：目前實驗室里制備DNA納米藥物的成本高嗎？

劉培峰：近幾年合成技術不斷發展，不論是DNA還是RNA，合成的成本其實已經很低了。當然相比其他常規的聚合物，它的成本仍然略高，但DNA具有藥物和材料一體化的特點，而且它精準可控，可以非常準確地調控藥效或荷載，最終高效地發揮作用。我認為它的性價比是綜合的性價比。

澎湃科技：DNA納米藥物從實驗室的基礎研究走到臨床應用，需要關注哪些問題？

劉培峰：中國非常提倡基礎研究的轉化應用，出臺了很多支持政策。我認為有三個方面很重要：一是藥物的安全和高效；二是制備工藝便捷，質量控制穩定，便于規模化生產；三是轉化平臺及資本的適時的介入，協同推動臨床轉化。

澎湃科技：這幾年資本對核酸藥物的熱情還挺高的。

劉培峰：是的。這些年在醫藥行業中，核酸藥物的投資是逐年增加的，可以說非常受資本追捧。這一方面得益于核酸藥物本身具備的性能——從基因層面來調控和治療疾病，非常高效；另一方面，它設計便捷。容易成藥，可以靶向的靶點范圍非常廣。

澎湃科技：你曾經在接受采訪時說，你們團隊建立了一個智能化的DNA納米藥物設計平臺，現在進展怎么樣？

劉培峰：我們利用DNA的組裝技術構建了一個智能化的 DNA平臺，主要在腫瘤的診斷和治療方面發揮作用。

診斷方面，主要是對癌癥的標記物進行快速超靈敏的檢測。舉個簡單的例子，我們把對蛋白的檢測變成轉變成對核酸的檢測，降低了檢測物的空間位阻，顯著提升檢測的靈敏度。

治療方面，我們一方面利用 DNA做特定的、具有免疫性的納米球，通過荷載目前臨床上常用的小分子藥物。開展腫瘤治療。

該DNA平臺是一個通用性的技術平臺，通過開發簡便的組裝技術，不僅可以用于開發DNA藥物，也可以用于siRNA、mRNA等任何核酸藥物，有效拓展應用的廣度和深度。