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哥本哈根大學發(fā)現(xiàn)多巴胺D2受體的長和短亞型的差異G蛋白激活

2024-05-15 14:59
来源:澎湃新聞·澎湃號·湃客
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多巴胺D2受體表達為一個短(D2S)和一個長(D2L)亞型,D2S亞型比D2L亞型表現(xiàn)出更高的突觸前表達,而最近D2S表達的減少被認為與精神分裂癥風險的增加有關。

基于此,2024年5月11日哥本哈根大學藥物設計與藥理學系Alexander S. Hauser研究團隊在The British Journal of Pharmacology雜志發(fā)表了“Differential G protein activation by the long and short isoforms of the dopamine D2 receptor”揭示了多巴胺D2受體的長和短亞型的差異G蛋白激活。

作者首次在受體亞型水平上,研究了D2S與D2L亞型相比的G蛋白激活譜的動力學差異。采用了一種基于NanoBRET的G蛋白解離方法,在體外研究了3HA標記的D2L和D2S與Gαi/o/z蛋白的時間分辨偶聯(lián)譜。使用多巴胺作為D2受體激動劑,觀察到與D2S相比,D2L對Gαo和Gαz的激活比Gαi蛋白更明顯。D2S沒有觀察到這種分化,它激活Gαo和Gαz的療效低于D2L。作者發(fā)現(xiàn)在受體完全激活時,D2S激活G蛋白的速度快于D2L。研究結果強調,D2L和D2S都能激活所有非視覺的Gαi/o蛋白。

圖一 D2L亞型對G蛋白激活的作用高于D2S亞型

作者使用已建立的基于nBRET的G蛋白解離方法來測試D2L和D2S對G蛋白亞型激活的差異。瞬時轉染Venus-Gβ-Gγ結構和mas-GRK3ct-Nluc結構的HEK293T細胞系,當G蛋白激活發(fā)生時,將顯示出增加的BRET。這是由于G蛋白激活導致Gα亞基從Venus-Gβ-Gγ傳感器分離,然后與GRK3的c端識別基序物理相互作用,導致接近Venus和Nluc。作者過表達異三聚體G蛋白Gα亞基的Gαi1-3、GαoA、GαoB和Gαz亞型,以及3HA標記的D2亞型。作者證實了在沒有Gα蛋白和Gαs和Gαq蛋白的情況下沒有可檢測的G蛋白激活。作者監(jiān)測了完整的濃度-響應曲線。作者觀察到GαoA、GαoB和Gαi1-3亞型的D2L在最大激活(Emax-ΔBRET)上與D2S不同,并且對Gαz表現(xiàn)出相似的趨勢;在所有研究的G蛋白中,D2L的激活振幅(振幅-ΔBRET)都更高,這表明ICL3的29aa差異對D2L的整體療效有相當大的影響。雖然這些亞型在療效方面區(qū)分了不同的G蛋白,但相應的效力和激活動力學沒有改變。

圖二 D2受體亞型在細胞信號傳導和受體表達中的差異

動力學振幅-ΔBRET的相對等級順序與不同G蛋白亞型的Emax-ΔBRET相關。此外,G蛋白活化速率常數(shù)(1/τ)的排序與濃度-響應曲線上的logEC50相關。這一觀察結果與被多巴胺激活的各自的D2受體亞型無關。為了評估GαoA和GαoB激活的有效性降低是否會傳播到下游細胞信號傳導,作者研究了這兩種D2R亞型對第二信使cAMP生成的影響。為此,作者使用了一個基于基因編碼的YFP-Epac1-rluc的生物傳感器,該傳感器在與cAMP結合時改變構象。沒有觀察到時間和受體異構體之間的相互作用效應。D2L在這個選定的下游信號替代參數(shù)中表現(xiàn)出更高的療效,而效價沒有受到影響。

圖三 D2L、D2S和不同激動劑對G蛋白的差異

作者進一步研究了一系列D2受體激動劑,以確定觀察到的激活模式-D2L對Gαo、Gαi和Gαz亞型的療效高于D2S-是否主要由受體決定,還是由多巴胺特有的配體特性決定。作者選擇了不同療效水平的激動劑,如全激動劑(多巴胺、普拉克索),以及第三代抗精神病藥物和部分激動劑(阿立哌唑、卡利拉嗪和布雷帕唑)。值得注意的是,所有的Gαi/o蛋白都可以被這兩種亞型的完全激動劑激活。GαoA、GαoB、Gαi3和Gαz的差異最為明顯,而Gαi1和Gαi2的差異較不明顯。最初,在刺激后大約15 s時,Gαz似乎沒有被D2L和D2S差異激活。在D2L和D2S存在差異的情況下,D2L激活G蛋白的程度總是高于D2S。此外,所有的完全激動劑在亞型之間都表現(xiàn)出相似的區(qū)別。MLS1547在兩種亞型上的活化程度都低于所有完全激動劑,而在兩種亞型上的活化程度都高于所有其他部分激動劑。

總結:

這是對D2受體亞型覆蓋所有六種人類非嗅覺和非視網(wǎng)膜Gαi/o亞型進行的最廣泛的評估。因此,增加了以前關于在特定細胞類型中觀察到的某些Gαi/o蛋白的亞型特異性的報道。該數(shù)據(jù)解釋了臨床上使用D2受體激動劑對D2S的療效低于D2L。

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