精神分裂癥是一種復雜的神經精神疾病，具有性別二型性特征，包括不同的癥狀學、藥物反應性和男性發病率。先前對精神分裂癥患者性別差異的大規模轉錄組分析主要集中在前額葉皮層。

基于此，2024年5月10日利伯腦發育研究所Jennifer A. Erwin研究團隊在Nature communications雜志發表了“Sex affects transcriptional associations with schizophrenia across the dorsolateral prefrontal cortex, hippocampus, and caudate nucleus”揭示了性別影響背外側前額葉皮質、海馬和尾狀核與精神分裂癥的轉錄關聯。

作者通過分析BrainSeq聯盟的數據，確定了831個獨特的基因，這些基因在大腦區域表現出性別差異。觀察到雄性精神分裂癥患者海馬中x染色體的減少。在精神分裂癥中，有148個連接以性別特異性的方式失調，特別是在免疫相關通路中富集。最后，作者的性別交互表達數量性狀位點分析顯示了704個獨特的基因，其中9個與精神分裂癥風險相關。這些發現強調了性別二型特征的性別信息分析的重要性，為精神分裂癥提供個性化治療策略，并強調了精神分裂癥分析的雌性樣本的必要性。

圖一 尾狀核、背外側前額皮質和海馬的性別特異性表達

作者首先探討了480個獨特個體大腦的性別差異，觀察到831個獨特的DEGS。為了評估兩性二型基因表達與遺傳復雜性狀的功能和關聯，分別對每個腦區DEGSs進行了基因集富集分析。作者分離了胼胝體和常染色體的DEGSs，并進行了主成分分析，發現只有10個最顯著的常染色體DEGs。為了了解性別DEGs的區域特異性，比較了來自每個腦區域的DEGs，觀察到在三個大腦區域共享的DEGs顯著富集，大多數在性染色體上。接下來，用性別和大腦區域的交互模型正式評估了大腦區域之間的性別偏差程度。相比之下，只發現了5個基因在背外側前額皮質和海馬之間具有區域特異性的性別表達。對于尾狀核和海馬體之間的大腦區域特異性轉錄性別差異，作者還觀察到認知、神經傳遞和突觸可塑性調節的富集?？傊?，這一分析強調了腦區域特異性轉錄性別差異的重要性，這些差異在神經傳遞和髓鞘形成方面顯著豐富。

圖二 腦內XCI和劑量代償

作者接下來評估了x-連鎖基因與常染色體相比的劑量。為了平衡XX雌性和XY雄性之間的X連鎖基因的劑量，雌性哺乳動物在表觀遺傳學上在一個稱為XCI（X染色體失活）的過程中沉默一條X染色體。XCI是一個全染色體的過程，大多數X連鎖基因幾乎完全沉默，少數X連鎖基因要么逃避X不作為，要么表現出可變的X失活。當作者通過腦區檢測x-連鎖基因劑量的DEGSs時，發現大多數的DEGSs富集了XCI逃逸基因。在所有三個大腦區域，發現XCI逃逸基因在雌性和雄性偏倚的DEGSs中顯著富集。此外，所有雄性偏倚的逃逸XCI基因均位于X和Y染色體（AKAP17A、ASMTL、ASMTL-AS1、CD91、CD99、CD99P1、DHRSX、GTPBP6、PL3RA、LPLCXD1、PPP2R3B、ZBCRBD1）。在PAR135,36上逃逸的XCI基因存在雄性偏向性的富集。相比之下，只在尾狀核中發現了可變XCI基因的富集。總之，XCI逃逸基因在雌性個體的不同大腦區域中表現出更高的表達。接下來，通過比較X染色體的相對表達量（RXE）和常染色體來評估全染色體劑量的差異。有趣的是，僅在DLPFC中觀察到雄性個體的RXE顯著下降，顯示了區域特異性的劑量代償。雄性精神分裂癥患者海馬體中RXE的顯著下降是由不活躍的XCI基因表達的減少所驅動的。這些結果表明，精神分裂癥患者海馬體的x染色體劑量略有差異。

圖三 精神分裂癥與性別的相互作用

作者還使用RRHO分析分別檢測了雌性和雄性個體在尾狀核、DLPFC和海馬上的差異表達，以增加檢測轉錄變化的能力。作者發現了精神分裂癥的轉錄特征，其中，雌性精神分裂癥的轉錄特征在尾狀核和DLPFC之間的共享模式最強，而雄性在DLPFC和海馬之間表現出最強的共享模式?？傊詣e調整的精神分裂癥分析在很大程度上反映了雄性的轉錄變化，這可能是由于雄性樣本量的增加。接下來，研究了雌性和雄性在個體大腦區域內的精神分裂癥的轉錄變化。作者發現了尾狀核內最強的共享特征，而DLPFC和海馬幾乎沒有明顯的重疊。此外，檢測了DEGSs，發現尾狀核有很大的重疊，但在DLPFC和海馬的雌性和雄性之間幾乎沒有重疊。雌性和雄性中DLPFC和海馬的相反富集模式有明顯有限的重疊；精神分裂癥中的雌性轉錄信號上調，而與基因相關的雄性轉錄信號下調。在轉錄本、外顯子和連接上也出現了類似的趨勢。相比之下，尾狀核的性別特異性精神分裂癥分析與生物學過程和分子功能的相似性最低，強調了在尾狀核中發現的大量性別特異性精神分裂癥DEGs的潛在影響。

總結：

總之，作者提供了一個關于精神分裂癥患者性別差異的全面的遺傳學和轉錄分析，增加了目前對大腦中性別差異的理解，確定了具有其他治療靶點的性別特異性精神分裂癥基因。此外，這些結果強調了需要更多的雌性樣本來進行精神分裂癥分析。