癡呆是指慢性獲得性進行性智能障礙綜合征，是一大類疾病的總稱，如阿爾茲海默癥、額顳葉癡呆、克雅病、路易體癡呆、血管性癡呆或腦外傷性癡呆等等。癡呆從無癥狀到完全發病可能要經歷許多年時間，臨床上以緩慢出現的智力減退為主要特征，并伴隨有不同程度的人格或性格的改變，如興趣降低，變得淡漠；社會功能受損，出現幼稚行為；情緒不穩定，或焦慮或抑郁或暴躁等等。

由于癡呆的成因復雜，神經病變導致的癡呆更是尚未能發現病因，因此癡呆的特效藥遲遲未能問世，目前臨床上也只能以改善認知和對癥治療為主，同時輔助以生活護理康復手段。也因沒有對癥的藥物，如何正確判斷一個人未來是否會癡呆也就成為了一個十分重要的問題。得益于測序技術的發展，基于血液的生物標志物可能可以作為一個比較好的早期篩查癡呆的工具。

近日，復旦大學附屬華山醫院神經內科郁金泰教授研究團隊，以及復旦大學類腦智能科學與技術研究院馮建峰教授/程煒研究員團隊在Nature aging 期刊上發表了題為Plasma proteomic profiles predict future dementia in healthy adults的研究論文，研究團隊利用大規模蛋白質組學分析和人工智能算法，發現 GFAP、NEFL、GDF15 和 LTBP2 這 4 種血漿蛋白在不同類型的癡呆癥中都是與疾病最相關、風險最高的蛋白。基于這 4 種蛋白或有望提前 15 年預測癡呆的發生。

研究團隊從英國生物銀行（UK Biobank）獲得了 52645 位成年人的血液樣本數據，其中有 1417 位成年人在采樣 14 年后被確診為癡呆，包含全因癡呆（All-cause dementia，ACD）、阿爾茲海默癥（Alzheimer’s disease，AD）和血管性癡呆（Vascular dementia，VaD）。在這些數據樣本中，研究團隊總共比對了 1463 個血漿蛋白，初步發現（圖1，model 1）與 ACD 高度相關的血漿蛋白有 186 個，與 AD 高度相關的血漿蛋白有 16 個，以及與 VaD 高度相關的血漿蛋白有 139 個。研究團隊考慮到蛋白間的相互作用和協同效應等，進一步分析發現（圖1，model 2），GFAP、NEFL、LTBP2 和 GDF15 在三種癡呆癥都具有顯著相關性。

圖1 血漿蛋白與癡呆癥的相關性分析

這些風險蛋白的發現為研究團隊提供了預測癡呆癥發病概率的工具，如研究團隊發現血漿中 GFAP 含量更多的成年人罹患阿爾茲海默癥的概率比 GFAP 含量在基準線的成年人高了 2.91 倍（圖2）。GFAP 蛋白主要表達在大腦中的星形膠質細胞中，是為其提供結構支持的一類蛋白，在過往的研究中通常被作為星形膠質細胞的標志物，也有越多越多的研究認為其可以作為阿爾茲海默癥的生物標志物。

圖2 GFAP 蛋白對臨床阿爾茲海默癥確診的風險預測

更重要的是，研究團隊發現這些風險蛋白早在癡呆癥確診前 15 年就已經表現出了高于正常值的現象。尤其是在阿爾茲海默癥的預測上，GFAP、GDF15 和 NEFL 表現出了與正常值的顯著差異（圖3）。這也意味著，通過這幾種蛋白，可以提早十余年預測癡呆癥的發作，從而能夠實現對癡呆癥的提早篩查和干預，幫助減輕甚至預防患者的癥狀。

圖3 血漿 GFAP 蛋白含量在阿爾茲海默癥確診前隨時間變化的軌跡。紅線：AD 確診組；藍線：正常對照組

總的來說，研究團隊展示了 GFAP、NEFL 和 GDF15 提前十余年預測癡呆癥風險的潛力，并著重強調了 GFAP 的重要性。GFAP 的好處是它對于早期癡呆癥的診斷具有極強的特異性，多個研究均報道了其在血漿中上升的現象，并且對于非癡呆類的其它神經退行性疾病 GFAP 在血漿中的水平一直維持在正常值左右。壞處是 GFAP 無法區分阿爾茲海默癥和非阿爾茲海默癥癡呆。

研究團隊創新性地使用了數據驅動（data-driven）的蛋白組學策略分析，結合迄今為止最大的研究隊列和長達 14 年的跟蹤數據，發現了預測癡呆癥的重要血漿蛋白生物標志物。研究團隊不但有力地支持了 GFAP、NEFL 和 GDF15 在預測癡呆癥上的重要性，也發掘了一個新的生物標志物 -LTBP2。這對篩查癡呆癥高風險人群和早期干預具有重要意義。

據了解，部分體檢醫療機構已與研究團隊取得聯系，探討將相關檢測加入體檢項目的可能性，如果一切順利，有望半年后即可應用到臨床檢測中，用以篩查癡呆癥高危人群。下一步，團隊將圍繞我國的阿爾茨海默病等失智癥的風險人群隊列開展數據采集和交叉驗證，針對我國人群隊列的基線水平對相關數據作出矯正，開發出最適合我國人群隊列的阿爾茨海默病等癡呆癥預測數據模型。

參考文獻：

[1] Guo Y, You J, Zhang Y, Liu WS, Huang YY, Zhang YR, Zhang W, Dong Q, Feng JF, Cheng W, Yu JT. Plasma proteomic profiles predict future dementia in healthy adults. Nat Aging. 2024 Feb;4(2):247-260. doi: 10.1038/s43587-023-00565-0. Epub 2024 Feb 12. PMID: 38347190.