一項(xiàng)研究對(duì)2013年至2023年獲FDA加速批準(zhǔn)的129個(gè)癌癥藥物適應(yīng)證進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，經(jīng)超過5年隨訪的46個(gè)適應(yīng)證中，43%的確證性試驗(yàn)顯示藥物未能改善患者的總生存期或生活質(zhì)量，另有15%的試驗(yàn)結(jié)果尚未公布。

為了應(yīng)對(duì)20世紀(jì)80年代的艾滋病毒（HIV）大流行，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于1992年確立了“加速批準(zhǔn)”途徑，以便加速艾滋病藥物更快進(jìn)入市場(chǎng)。后來，“加速批準(zhǔn)”途徑的應(yīng)用慢慢擴(kuò)展到其他疾病。

“加速批準(zhǔn)”的核心是允許根據(jù)替代終點(diǎn)或中間終點(diǎn)來加速治療需求未被滿足的疾病的藥物審批。獲得“加速批準(zhǔn)”后，藥企還需進(jìn)行強(qiáng)制性的確證性試驗(yàn)，以確認(rèn)患者的獲益，從而獲得完全批準(zhǔn)，或者撤回上市。

有研究顯示，截至2023年3月1日，F(xiàn)DA通過了294項(xiàng)加速批準(zhǔn)，其中針對(duì)腫瘤學(xué)適應(yīng)證的有180項(xiàng)（占61%），2012-2022年有超過83%的加速批準(zhǔn)針對(duì)腫瘤學(xué)適應(yīng)證。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間2024年4月7日，刊登于《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）的一項(xiàng)研究對(duì)2013年至2023年獲FDA加速批準(zhǔn)的129個(gè)癌癥藥物適應(yīng)證進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，經(jīng)超過5年隨訪的46個(gè)適應(yīng)證中，43%的確證性試驗(yàn)顯示藥物未能改善患者的總生存期或生活質(zhì)量，另有15%的試驗(yàn)結(jié)果尚未公布。

在這項(xiàng)研究評(píng)估的藥物中，近一半根據(jù)患者反應(yīng)率獲得加速批準(zhǔn)。然而2023年，F(xiàn)DA研究人員發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，患者反應(yīng)率和無進(jìn)展生存期通常與總生存期無關(guān)。

公開資料顯示，總生存期是指從使用某一治療方案開始到任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間。FDA認(rèn)為它是抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”。無進(jìn)展生存期指從使用某一治療方案開始到腫瘤進(jìn)展或任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間。而患者反應(yīng)率是指腫瘤體積縮小達(dá)到預(yù)先規(guī)定值并能維持最低時(shí)限的患者比例。

研究作者之一、血液學(xué)家愛德華·克里夫（Edward Cliff）說，這是一個(gè)合理的替代終點(diǎn)，因?yàn)槟[瘤很少會(huì)自行縮小。

在某些情況下，未顯示臨床益處并不能阻止FDA將加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)化為完全批準(zhǔn)。前述研究的作者認(rèn)為，F(xiàn)DA的轉(zhuǎn)換決定的證據(jù)基礎(chǔ)有越來越不嚴(yán)格的趨勢(shì)。

前述研究發(fā)現(xiàn)，最終獲得完全批準(zhǔn)的藥物中，60%是基于替代終點(diǎn)完成的。將加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)換為完全批準(zhǔn)的證據(jù)也發(fā)生了變化。從2013年到2020年，所有轉(zhuǎn)換決策均基于無進(jìn)展生存期或總生存期。但從2021年到2023年，19次轉(zhuǎn)化中有7次（37%）是基于患者反應(yīng)率。作者認(rèn)為，這一衡量標(biāo)準(zhǔn)并不能捕捉到治療是否幫助患者延長壽命，以及藥物毒性的信息。

“它沒有告訴你凈臨床益處，而是告訴你影像學(xué)顯示藥物治療有好處。有的人從影像學(xué)上看腫瘤縮小，有惡性神經(jīng)病變，但實(shí)際情況更糟。人們也有可能死于感染，我們?cè)趷盒匝耗[瘤中經(jīng)常看到這種情況?！笨死锓蛘f。

該研究的作者表示，其試驗(yàn)結(jié)果并不反對(duì)使用加速批準(zhǔn)的藥物，而是強(qiáng)調(diào)向患者傳達(dá)這些產(chǎn)品的潛在益處和不確定性的重要性。他們敦促制藥商在驗(yàn)證性研究期間更定期地收集患者生活質(zhì)量數(shù)據(jù)，并敦促FDA督促公司收集更有力的臨床益處證據(jù)，以支持藥物的完全批準(zhǔn)。

克里夫指出，他們的研究并沒有直接回答加速批準(zhǔn)是否過于頻繁的問題。

針對(duì)這一問題，耶魯大學(xué)家庭醫(yī)學(xué)醫(yī)生和衛(wèi)生服務(wù)研究員雷什瑪·拉馬錢德蘭（Reshma Ramachandran）表示，這些發(fā)現(xiàn)令人擔(dān)憂。

拉馬錢德蘭團(tuán)隊(duì)的研究表明，為醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助覆蓋決策提供信息的國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南并不總是提供有關(guān)藥物加速批準(zhǔn)狀態(tài)的信息，并且當(dāng)驗(yàn)證性試驗(yàn)未能顯示臨床益處時(shí)，指南不會(huì)持續(xù)更新。她認(rèn)為，醫(yī)生不僅要密切關(guān)注藥物是否已獲得FDA批準(zhǔn)，還要密切關(guān)注批準(zhǔn)背后的證據(jù)強(qiáng)度。

“很多臨床醫(yī)生不關(guān)注藥物獲批上市背后臨床試驗(yàn)的水平，通常只關(guān)注結(jié)果——FDA批準(zhǔn)了嗎？”拉馬錢德蘭說。

FDA“加速批準(zhǔn)”制度的功與過可為中國相關(guān)制度帶來啟示。中國于1999年首次提出加速審評(píng)相關(guān)規(guī)定，2020年7月1日起正式實(shí)施“附條件批準(zhǔn)制度”。新冠大流行期間，首個(gè)國產(chǎn)重組新冠病毒蛋白疫苗通過“附條件批準(zhǔn)制度”上市。

有研究統(tǒng)計(jì)，截至2023年6月，中國通過了80項(xiàng)附條件批準(zhǔn)，其中有6項(xiàng)已轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)。針對(duì)腫瘤的附條件批準(zhǔn)有76（95%）項(xiàng)，有5項(xiàng)已成功轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)，尚未有撤回的情況發(fā)生。