子宮內膜異位癥的研究在經歷了數十年的資金不足后出現了突飛猛進的發展，這可能預示著婦女健康新時代的到來。

去年發生了很多事情，但這僅僅是個開始。借助研究人員現在掌握的技術，我們真的即將發現更多關于子宮內膜異位癥和子宮內膜本身的奧秘。

子宮內膜異位癥的確診平均需要7到10年的時間，在這期間，醫生可能會因為各種原因忽略了這種疾病。即使通過手術或在某些情況下通過造影確診，也很少有持久的止痛療法，而且大多數其他療法都會影響生育。

激素治療可能會帶來不必要的副作用，如類似更年期的骨質流失，而手術切除子宮內膜異位癥患者盆腔內的病灶有時會使疼痛加劇。大多數治療方法都很粗暴。

圖1：子宮內膜異位癥分期（源自：Springer Nature）

子宮內膜異位癥的分期以病變的位置、范圍和深度為基礎，但對病情的發展卻知之甚少，而且病變的數量或位置與癥狀并不相關。

但現在，經過子宮內膜異位癥患者多年不懈的宣傳，子宮內膜異位癥正逐漸成為人們關注的焦點，研究的激增可能會從根本上改變我們對這種疾病的認識以及治療方法。

?疼痛加劇

子宮內膜異位癥影響著九分之一的女性和有月經的人群（包括變性男性和非二元人群）——估計全球有1.9億人。英國牛津大學的基因組流行病學家克里娜-贊德萬（Krina Zondervan）說，但就像一般的女性健康問題一樣，子宮內膜異位癥一直被忽視、被忽略或資金特別不足。

研究人員感覺到這種情況正在發生變化。2018年，澳大利亞啟動了“子宮內膜異位癥國家行動計劃”，旨在“切實改善”人們的生活質量，在各州和領地提供研究資金、開展教育活動、設立國家臨床試驗登記處和專科診所。該計劃現已進入第五個年頭，已成為法國和丹麥等其他國家效仿的藍本。

蘇格蘭和英國政府推出了婦女健康計劃，子宮內膜異位癥在其中占有重要地位；康涅狄格州通過了一項歷史性法案，在全州范圍內開展子宮內膜異位癥研究項目；美國聯邦政府也增加了對子宮內膜異位癥研究的資助。但是，要想讓研究經費反映出子宮內膜異位癥與2型糖尿病類似的真正負擔，還有很長的路要走。正如一位患者所描述的那樣，子宮內膜異位癥仍然“不被人提起，因為它與女性的身體和血液有關”。

直到最近，治療子宮內膜異位癥的重點仍是生長在子宮外的子宮內膜樣細胞病變。這些病變可生長在盆腔的腹膜組織中，在卵巢周圍形成囊腫，或侵入腸道和膀胱等器官。盡管子宮內膜異位癥與癌癥有一些相似之處，但切除子宮內膜異位癥病灶并不一定會帶來持久的緩解，約有一半的子宮內膜異位癥患者在手術后5年內癥狀會復發。

英國愛丁堡大學（University of Edinburgh）負責臨床試驗的婦科醫生安德魯-霍恩（Andrew Horne）說，子宮內膜異位癥是一種全身性疾病，發炎的病灶使中樞神經系統對慢性疼痛敏感。因此，大腦和脊髓中的神經會誤動作，放大疼痛，即使病灶被切除后，疼痛依然存在。慢性骨盆疼痛、性生活疼痛、肌痛、疲勞、抑郁和胃腸道問題（如劇烈痙攣和腹脹）是這種疾病的其他癥狀。

2023年3月，《自然-遺傳學》發表了一項研究報告，研究對象包括6萬多名子宮內膜異位癥患者和近70.2萬名無子宮內膜異位癥患者。通過對他們的基因組進行掃描，研究發現子宮內膜異位癥和慢性疼痛之間存在共同的遺傳基礎，這些基因控制著與疼痛感知和維持相關的區域。

這項研究的共同作者Zondervan說，我們真的被這一發現震驚了。她說，這表明子宮內膜異位癥患者可能有一種根植于遺傳學的潛在疼痛脆弱性，可以用新的或現有的藥物來治療，而不是激素治療。Zondervan說，采取對疼痛更有效的治療方法確實是當務之急。通常情況下，婦女真正想要的是癥狀消失，她們想要繼續生活，想要疼痛消失。是否同時治療子宮內膜異位癥幾乎是次要的。

許多亞型

《自然遺傳學》研究還發現了卵巢子宮內膜異位癥與其他形式的子宮內膜異位癥之間的基因差異，這表明子宮內膜異位癥正如研究人員長期以來所懷疑的那樣，并非一種疾病，而是多種亞型的集合。最近利用子宮內膜異位癥組織進行的單細胞測序研究也發現，卵巢囊腫和腹膜病變在基因表達和免疫細胞方面存在驚人的差異，這表明它們可能是不同的疾病實體。

與幾十年前的乳腺癌一樣，子宮內膜異位癥也即將進入一個新時代，根據分子圖譜對患者進行分類，從而指導治療。

今年6月，復旦大學的一個研究小組利用基因表達數據和組織芯片確定了子宮內膜異位癥的兩個亞群，其中一個亞群與激素治療失敗有關。

Horne和他在英國的同事在2023年5月舉行的第15屆世界子宮內膜異位癥大會上發表的其他研究成果發現了一種單一的基因變異，這種變異可以解釋為什么加巴噴丁（一種常開給子宮內膜異位癥患者的鎮痛藥）能緩解某些婦女的慢性盆腔疼痛，而另一些婦女卻不能。雖然子宮內膜異位癥的個性化治療仍處于早期階段，但這確實給了我們很大的希望。如果我們能提煉出這些亞型，那么這可能意味著我們可以更有針對性地為患者提供治療。

下一步需要通過研究基因差異對細胞信號傳導和行為的下游影響，了解基因差異是如何轉化為功能偏差的。測序研究產生了大量數據，現在我們必須對這些數據進行分析。這項工作已經開始使用類器官，這是一種源自患者、在實驗室培育的細胞，可以自我組裝成這些細胞來源組織的微型版本。

子宮內膜類器官

Jason Abbott的研究小組只是世界各地培養子宮內膜類器官的眾多研究小組之一。他的研究小組和澳大利亞悉尼新南威爾士大學的合作者目前已經從50多名子宮內膜異位癥患者身上培養出了類器官，其中包括腹膜淺表病變或卵巢子宮內膜異位癥患者，以及深部浸潤并侵犯腸道、膀胱或膈肌的患者。

除了測試不同類型的子宮內膜異位癥組織對療法的反應外，這些組織培養物還能為了解子宮內膜異位癥的發展過程提供有價值的信息。例如，腹膜壁上的淺表病變是否會發展成侵襲性表型，或者這些病變是否像卵巢囊腫一樣代表了疾病的不同形式，這些都是我們絕對不知道但又非常想知道的事情。

人們對子宮內膜異位癥病變是如何形成和發展的知之甚少。這是因為研究人員無法在疾病的早期階段發現它，也無法跟蹤它的進展情況，手術只是晚期的一個縮影。早在1927年就提出了月經逆流（經血通過輸卵管回流到盆腔）可能是子宮內膜異位癥病變細胞的來源，在此后近100年的時間里，由于研究人員沒有相應的工具，完善這一理論的進展一直緩慢得令人痛苦——直到現在。

推動子宮內膜異位癥研究的一個最持久、最令人困惑的問題是，為什么在90%出現逆行月經的婦女中，有些會形成病變，有些不會。是什么原因使一些細胞粘附在腹膜表面，并在患有子宮內膜異位癥的婦女中生長成病灶，而在沒有子宮內膜異位癥的婦女中卻沒有呢？

微生物群與飲食

長期以來，研究人員一直懷疑，飲食或感染等環境因素也可能引發子宮內膜異位癥，從而導致炎癥。2023年6月，日本名古屋大學研究人員的一項研究強化了這一觀點。在155名婦女中，64%的子宮內膜異位癥患者的子宮內膜中含有腸道核心菌屬——梭桿菌，而無此病癥的婦女中僅有7%。陰道拭子也得到了類似結果。

在細胞和小鼠中進行的后續實驗表明，鐮刀菌感染會促進子宮內膜異位癥病灶的生長，將閑置的成纖維細胞轉化為更粘稠、更多產的肌成纖維細胞。用抗生素治療小鼠也能縮小病灶。目前正在進行臨床試驗以檢驗抗生素是否能緩解疼痛或阻止子宮內膜異位癥病灶在手術后重新生長。

美國得克薩斯州貝勒醫學院的細胞生物學家拉馬克里希納-科馬加尼（Ramakrishna Kommagani）說，雖然考慮到抗生素耐藥性的風險，長期使用抗生素治療可能并不可行，但細菌在子宮內膜異位癥中的作用無疑值得探討。科馬加尼和他的團隊在研究中發現，某些腸道細菌及其產生的代謝物會促進小鼠子宮內膜異位癥病灶的生長，而其他細菌種類則會減少病灶的生長。

最近的臨床前研究還表明，腸道細菌可通過腸道—大腦軸積極促進內臟疼痛的持續，這種疼痛來自骨盆或腹部器官。微生物組的作用似乎真的很重要。通過糞便樣本和拭子檢測，子宮內膜異位癥患者的腸道、宮頸和陰道微生物組似乎發生了改變，但這究竟是疾病的原因還是影響，這是個大問題。不過科學家希望，改變患者的飲食習慣有可能改變他們的腸道微生物群，減輕胃腸道甚至疼痛癥狀。

但是，將動物研究結果轉化為臨床試驗和病人護理是充滿失敗的，尤其是在子宮內膜異位癥研究中。小鼠不會來月經，也不會自發形成子宮內膜異位癥，因此觀察到的腸道微生物群的任何變化都可能無法反映人類的情況。

2022年，Horne的團隊對近2700名子宮內膜異位癥患者進行了調查，了解他們為緩解癥狀而做出的飲食改變，如減少加工食品（研究尚未發表）。現在，愛丁堡大學的研究小組正在收集子宮內膜異位癥患者和沒有明顯疾病的慢性疼痛患者的血液、尿液和糞便樣本，以比較他們的微生物組。Horne說，正是在這類大型隊列研究中，子宮內膜異位癥的可能亞型才會顯現出來。

但有關子宮內膜異位癥治療的基本問題仍需解答，例如手術對哪些人有效。我們實際上還沒有很好的證據基礎，尤其是在治療淺表腹膜子宮內膜異位癥方面。

弄清哪些病人能從手術中獲益，就能讓其他人免于接受不可能有幫助的手術。由愛丁堡大學領導的一項遲遲未能完成的多中心隨機對照試驗目前正在招募400名參與者，以檢驗切除淺表腹膜病變是否真的能改善疼痛癥狀和生活質量。預計將于2025年得出結果。

早期診斷

美國麻省理工學院組織工程師琳達—格里菲斯（Linda Griffith）說，制藥公司也開始參與子宮內膜異位癥的研究。去年初，日本藥品生產商中外制藥公司的一個研究小組公布了一種新型抗炎藥物的臨床前研究結果，這種長效抗體在四只猴子中每月注射一次，其中兩只猴子的病變、纖維化和粘連都有所減輕。其他非荷爾蒙治療方法也在臨床試驗中取得了進一步進展。

格里菲斯說，在診斷方面，情況仍然很不明朗，她本人在20世紀80年代末就被診斷出患有子宮內膜異位癥。成像技術肯定會有所改進，但分子診斷的前景仍然是炒作多于實際。

2023年中，人們期待已久的Endotest驗證研究的中期結果發表在《NEJM Evidence》上，這是市場上首個針對子宮內膜異位癥的無創診斷測試，由法國生物技術公司Ziwig開發。該公司表示，唾液檢驗法可將長達數年的診斷延誤縮短至7天。

患者的興奮之情可以理解，但研究人員呼吁謹慎從事，格外小心，以確保其益處大于任何潛在危害。婦女健康領域的一系列程序、設備和干預措施在商業化之前并不總是經過優化，這往往會損害而不是改善健康。

迄今為止，Endotest已在多個歐洲國家上市，但只在法國進行過兩項由Ziwig贊助的試驗。在對200名患者進行了前瞻性研究之后，又對另外200名有子宮內膜異位癥癥狀并接受了手術的婦女進行了中期分析、Ziwig公司聲稱唾液檢測具有毋庸置疑的有效性，靈敏度和特異性均超過95%。

這種需處方的檢驗根據唾液中發現的109種微小核糖核酸的特征來檢測可能的子宮內膜異位癥；樣本的采集和處理在授權實驗室進行。對多中心驗證研究中所有1150名參與者的全面分析仍在最后確定中，該公司計劃在獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準之前在美國進行臨床試驗。

雖然Endotest的中期結果看起來很有希望，但要在更多樣化的人群中驗證這些測試，并獨立進行試驗，還有很多工作要做。眾所周知，疾病相關的微RNA特征會因種族而異，我們確實需要意識到商業利益可能在起作用。

再生研究

隨著子宮內膜異位癥研究的快速進展，子宮內膜也可能有新發現。科學家們才剛剛開始了解這種再生能力驚人的組織，它每個月都會脫落一大部分并重新生長，在女性的一生中大約會生長400次。

最近，研究人員利用單細胞測序技術，通過分析來自120多名患有或未患有子宮內膜異位癥的患者的近63萬個細胞，繪制了人類子宮內膜圖。盡管尚未通過同行評審，但研究小組稱這是迄今為止最全面的子宮內膜細胞圖譜，重新定義了我們目前的子宮內膜組織細胞模型。

格里菲斯的團隊還制作了同時包含子宮內膜組織上皮細胞和基質的類器官，并模擬了月經周期的關鍵階段。她說，子宮內膜是一種完全未開發的資源，對它的研究可以使所有人受益，無論其性別如何。例如，可以利用子宮內膜在不留疤痕的情況下快速自我修復的能力來幫助愈合慢性傷口或啟發再生醫學。加蓋特說，如果有足夠的資金，這些進展以及對子宮內膜異位癥的新認識已經瓜熟蒂落。

進展小結

在過去的一年里，最大規模的子宮內膜異位癥基因研究和一系列單細胞測序研究已經開始揭示這種疾病的不同亞型，從而解釋其癥狀或治療反應。

研究人員還證明了細菌如何促進小鼠子宮內膜異位癥病灶的生長，并找到了一種能縮小猴子病灶的抗炎藥物。

研究小組成功地在實驗室中培養出了所有已知類型的子宮內膜異位癥病灶，并改進了從月經液和活檢組織中培養類器官的方法，這將加快轉化研究的進程。

此外，一家法國公司發布了一項臨床試驗的中期數據，該試驗是有史以來首次針對子宮內膜異位癥的唾液診斷測試，如果得到驗證，可以縮短診斷時間。

類器官的研究進展以及微生物組和飲食的作用正在為子宮內膜異位癥帶來新的診斷和治療方法，促使人們采用精準健康的方法來治療這種長期被忽視的疾病。

參考文獻：

[1] Watson C. Surge in endometriosis research after decades of underfunding could herald new era for women's health. Nat Med. 2024 Feb;30(2):315-318. doi: 10.1038/s41591-024-02795-0. PMID: 38321217.