文章來源：“BTIT俱樂部”公眾號

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期婦女最常見的內分泌疾病，患病率在10%-13%之間。多囊卵巢綜合征病因復雜，臨床表現具有異質性，影響生殖、代謝、心血管和心理健康。

來自新西蘭奧塔哥大學的Rebecca E. Campbell在 Nature Reviews Endocrinology 發表了題為Beyond the ovary: rewiring our perspective on polycystic ovary syndrome 的文章，回顧了對多囊卵巢綜合征發病機制的認識過程。

下丘腦-垂體-性腺軸（HPG）

多囊卵巢綜合征是一種復雜的內分泌疾病，被定義為卵巢功能障礙，特征包括促性腺激素分泌紊亂、雄激素過量、慢性無排卵和多囊卵巢形態。20世紀90年代末的兩項開創性研究挑戰了卵巢在多囊卵巢綜合征發病中的首要作用，發現大腦中的內在特征，特別是促性腺激素釋放激素（GnRH）神經元網絡，才是多囊卵巢綜合征病理的核心。

反饋調節是內分泌系統的基本特征，下丘腦-垂體-性腺軸（HPG）是指大腦中的促性腺激素釋放激素神經元網絡和性腺之間的相互反饋。從下丘腦、垂體和性腺釋放的激素是這種反饋交流的關鍵部分。在下丘腦中脈沖釋放的促性腺激素釋放激素促進垂體促黃體生成素（LH）和促卵泡激素（FSH）的釋放，這兩種激素共同調節卵巢功能。卵巢分泌的性腺激素，反過來向下丘腦和垂體提供必要的反饋信號，調節促性腺激素釋放激素和促黃體生成素的釋放。

圖：多囊卵巢綜合征的病理生理學表現

研究歷程

在某些表型的多囊卵巢綜合征中，下丘腦-垂體-性腺軸信號通路出現問題，促黃體生成素分泌持續升高，導致下游卵巢功能障礙，表現為無排卵、產生過量的雄激素。雖然促性腺激素釋放激素和促黃體生成素水平的升高是卵巢性腺激素反饋減少的預期結果，但兩個獨立的研究小組認為可能是大腦而非卵巢導致了這種激素的反饋障礙。

Sarah L. Berga和John C. Marshall的研究小組都采用了連續采血的方法測定促黃體生成素、可反應促性腺激素釋放激素分泌的動態變化，并認為多囊卵巢綜合征患者促黃體生成素分泌亢進是下丘腦促性腺激素釋放激素脈沖釋放對性腺激素負反饋的敏感性受損所致。

Daniels和Berga發現在服用含有雌二醇和孕酮的口服避孕藥期間，月經周期正常女性的促黃體生成素顯著降低，但無排卵且雄激素升高女性的促黃體生成素脈沖仍然升高。這些研究數據表明，與雄激素過量相關的促黃體生成素及促性腺激素釋放激素升高是因促性腺激素釋放激素對性腺激素負反饋具有抵抗性所致。

Pastor和他的同事通過另外一系列實驗來支持這一理論。他們發現與沒有多囊卵巢綜合征的女性相比，有多囊卵巢綜合征的女性在服用外源性雌二醇和孕酮時，促黃體生成素的抑制更慢、更弱，且需要更高劑量的孕酮。重要的是，有或沒有多囊卵巢綜合征的女性對外源性促性腺激素釋放激素都有相似的促黃體生成素反應，說明了其垂體功能正常，功能障礙發生在中樞神經系統。這些研究強調了大腦網絡調節促性腺激素釋放激素釋放在多囊卵巢綜合征病因學中的作用。

隨后的研究表明，雄激素水平升高參與并促進了與多囊卵巢綜合征相關的性腺激素負反饋受損及下丘腦-垂體-性腺軸過度激活。研究人員還利用轉基因動物模型和越來越多的神經科學工具來確定該綜合征的具體發病機制。

Sue Moenter的研究小組在具有類似多囊卵巢綜合征特征的發育中雄激素化小鼠模型中，發現了促性腺激素釋放激素神經元網絡中的修飾性神經傳遞。在此之后，越來越多的研究確定了參與多囊卵巢綜合征樣發病的關鍵細胞類型和特定的神經元回路。

在2023年發表的一篇論文中，Paolo Giacobini的研究小組發現僅促性腺激素釋放激素神經元的短期過度激活就足以誘導持久的多囊卵巢綜合征樣特征，包括雄激素過量和異常高的促黃體生成素脈沖分泌。研究證據支持促性腺激素釋放激素神經元網絡在多囊卵巢綜合征發病過程中的核心作用，并進一步證明了促性腺激素釋放激素拮抗作用是一種潛在的靶向治療方法。

未來方向

多囊卵巢綜合征的病因很大程度上仍然未知，Berga和 Marshall研究小組的開創性研究幫助我們將注意力集中在卵巢之外和大腦的重要性上。

多囊卵巢綜合征對健康的影響從青春期持續到絕經后的整個生命周期。目前治療方法主要是針對高雄激素血癥、卵巢功能障礙的后果和/或相關代謝紊亂，缺乏特異性治療。

未來還需要進行更多研究，以發現關于多囊卵巢綜合征神經內分泌功能障礙的發病機制和治療手段。

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